SMARCA5 与 RSF1 共同作用，通过依赖 ATP 酶的染色质调控机制促进骨关节炎中的病理性糖酵解和软骨细胞功能障碍

《The FASEB Journal》：SMARCA5 Cooperates With RSF1 to Promote Pathological Glycolysis and Chondrocyte Dysfunction in Osteoarthritis Through ATPase-Dependent Chromatin Regulation

骨关节炎中SMARCA5通过表观遗传调控促进病理糖酵解，敲除该基因可减轻软骨损伤和炎症。

　　

摘要

骨关节炎（OA）是一种常见的退行性关节疾病，主要由软骨细胞功能障碍引起；然而，有效的疾病修饰疗法仍然难以找到。尽管代谢重编程向糖酵解方向转变和表观遗传修饰被认为是骨关节炎软骨细胞的特征，但直接调控这些代谢转变的具体表观遗传途径仍不完全清楚。像SWI/SNF相关基质相关肌动蛋白依赖性染色质调节因子A亚家族成员5（SMARCA5）这样的ATP结构染色质重塑因子在调控软骨细胞代谢和功能中的作用是一个重要的知识空白。我们通过综合分析人类骨关节炎转录组数据、在暴露于炎症应激下的原代软骨细胞中的体外实验、包括染色质免疫沉淀-定量聚合酶链反应和共免疫沉淀质谱在内的机制研究、以及利用内侧半月板损伤诱导的软骨细胞特异性Smarca5条件性敲除小鼠进行的体内验证，探讨了SMARCA5在骨关节炎发病机制中的作用。在骨关节炎中，SMARCA5的表达显著升高，并且在疾病发展过程中逐渐增加。功能上，SMARCA5增强了软骨细胞的病理性糖酵解、增殖和凋亡。机制上，重塑和间隔因子1（RSF1）作为不可或缺的辅因子，SMARCA5-RSF1复合物直接结合到关键的糖酵解启动子上，通过ATP酶依赖的过程激活组蛋白H3第27位赖氨酸的乙酰化并促进转录。软骨细胞特异性Smarca5的缺失减轻了软骨损伤、软骨下骨变化和关节炎症。本研究确立了SMARCA5作为连接染色质重塑与骨关节炎病理性糖酵解的关键表观遗传驱动因子，为治疗提供了新的靶点。

图形摘要

在骨关节炎中，染色质重塑因子SMARCA5的表达上调，并与RSF1相互作用。该复合物结合到糖酵解基因启动子上，以ATP酶依赖的方式增加H3K27的乙酰化并激活转录。由此导致的代谢向糖酵解的转变引发了软骨细胞功能障碍和软骨退化。针对SMARCA5-RSF1轴进行治疗是一种新的策略，可以通过纠正这种病理性的代谢-表观遗传反馈循环来治疗骨关节炎。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

数据可用性声明

本研究中分析的公共数据集可在基因表达组学数据库（GEO）中找到，访问编号分别为GSE114007、GSE169077、GSE55235和GSE176223。由于数据所有权和保密考虑，当前研究生成的新数据集可向相应作者提出合理请求后获取。