欧洲三大队列联合分析揭示早发性结直肠癌风险因素：肥胖、吸烟与饮酒的关键作用

《British Journal of Cancer》：A prospective investigation of early-onset colorectal cancer risk factors–pooled analysis of three large-scale European cohorts

本研究针对全球早发性结直肠癌（EOCRC）发病率持续上升但病因不明的现状，通过整合EPIC、NOWAC和UK Biobank三大欧洲前瞻性队列（共14,859例CRC，含1,369例EOCRC），系统评估14种风险因素。结果显示，肥胖（BMI每增加5 kg/m2，男性EOCRC风险HR=1.33）、吸烟（HR=1.24）和饮酒（HR=1.15）显著增加EOCRC风险，而体力活动具保护作用（HR=0.71）。研究首次发现男性早发性结肠癌与肥胖的关联强于晚发病例（Phet=0.01），为EOCRC预防提供了关键流行病学证据。

　　

近年来，结直肠癌（Colorectal Cancer, CRC）在55岁以下人群中的发病率呈现令人担忧的上升趋势，这一现象被归类为早发性结直肠癌（Early-Onset Colorectal Cancer, EOCRC）。尽管全球多国数据显示EOCRC发病率持续增长，但其背后的驱动因素仍不明确。传统观点认为，结直肠癌主要影响老年群体，但如今年轻患者的增加提示环境或生活方式因素可能扮演重要角色。肥胖、吸烟、饮酒等因素已被证实与晚发性结直肠癌（Later-Onset Colorectal Cancer, LOCRC）相关，但它们对EOCRC的影响缺乏大规模前瞻性研究验证。此外，既往研究多基于小样本病例对照或临床数据库，数据质量及统计效能有限，难以揭示风险因素的全貌。为此，国际研究团队联合三大欧洲前瞻性队列，开展了一项突破性研究，旨在系统评估EOCRC的风险因素，并比较其与LOCRC的异同。

本研究主要依托三大队列的个体水平数据整合与分析。欧洲癌症与营养前瞻性研究（EPIC）覆盖10国52万参与者，挪威妇女与癌症研究（NOWAC）纳入17.2万女性，英国生物样本库（UK Biobank）包含50万中老年人群。研究团队通过标准化问卷收集基线暴露数据，包括体重指数（BMI）、腰围、吸烟状态、酒精摄入量、体力活动水平等14项指标，并采用多变量Cox比例风险模型计算风险比（Hazard Ratio, HR）和95%置信区间（Confidence Interval, CI），同时按性别、解剖亚位（结肠癌与直肠癌）进行分层分析。

主要研究结果

1. 肥胖指标与EOCRC风险呈显著正相关，且存在性别与亚位差异

肥胖相关指标中，BMI每增加5 kg/m²，男性EOCRC风险显著升高（HR=1.33, 95% CI: 1.18–1.51），尤其在早发性结肠癌（EO-CC）中关联更强（HR=1.55, 95% CI: 1.32–1.82），显著高于晚发性结肠癌（LO-CC）的关联强度（P_het=0.01）。腰围（每增加10 cm）与腰臀比（每增加0.1单位）也显示类似趋势，但在女性中未观察到显著关联。直肠癌的肥胖相关风险普遍低于结肠癌。

2. 吸烟与饮酒均增加EOCRC风险，体力活动具保护作用

当前吸烟者（相较于从不吸烟）的EOCRC风险升高24%（HR=1.24, 95% CI: 1.07–1.44），与LOCRC风险相近（HR=1.30）。酒精摄入每增加30 g/天，EOCRC风险增加15%（HR=1.15）。相反，高强度体力活动可降低EOCRC风险（活跃vs不活跃，HR=0.83），尤其在结肠癌中保护作用更明显（HR=0.71）。

3. 代谢性疾病与生殖因素影响有限

糖尿病与高血压虽与LOCRC风险正相关，但在EOCRC中未达显著性阈值。女性生殖因素（如初潮年龄、激素替代疗法）与EOCRC无显著关联，提示其可能更适用于晚发性疾病。

结论与意义

本研究通过大规模队列联合分析，明确肥胖（尤其是中心性肥胖）、吸烟、饮酒和缺乏运动是EOCRC的重要可干预风险因素。值得注意的是，肥胖对男性早发性结肠癌的驱动作用强于晚发病例，凸显了青年男性体重管理的重要性。机制上，这些因素可能通过胰岛素抵抗（如高胰岛素血症、IGF-1水平升高）、慢性炎症（如IL-6、TNF-α释放）及氧化应激等通路促进肿瘤发生。

然而，肥胖等传统因素仅部分解释EOCRC发病率上升，提示其他未知因素（如肠道菌群紊乱、环境污染物或早期生命暴露）可能参与其中。未来需扩大研究样本，纳入更多年轻队列，并结合多组学技术深入探索EOCRC的独特病因。本文发表于《British Journal of Cancer》，为青年结直肠癌的一级预防提供了关键证据，强调通过健康生活方式干预降低疾病负担的公共卫生意义。