ELMO1下调通过抑制caspase-8活化介导内皮细胞静息并抵抗TLR3诱导的凋亡

《Cell Death & Disease》：Downregulation of Engulfment and cell motility 1 (Elmo1) induces quiescence and resistance to poly(I:C)-induced apoptosis in endothelial cells

为解决病毒感染中内皮细胞命运（生存/死亡）的调控机制问题，研究人员开展了ELMO1在TLR3信号通路中作用的研究。他们发现，敲低ELMO1可诱导内皮细胞进入静息状态，并通过抑制caspase-8的活化，使细胞对poly(I:C)诱导的凋亡产生抵抗，同时恢复炎症反应。该研究揭示了ELMO1是调控内皮细胞炎症反应与凋亡平衡的关键分子，为相关疾病治疗提供了新靶点。

　　

在严重的病毒感染中，细胞死亡是一种保护性机制，旨在清除受损细胞并限制病毒传播。然而，细胞在炎症环境下如何决定走向生存还是死亡，其背后的分子开关仍不明确。内皮细胞作为炎症反应的中心协调者，其命运抉择对疾病进程至关重要。近日，来自北卡罗来纳大学教堂山分校的研究团队在《Cell Death & Disease》上发表研究，揭示了Engulfment and cell motility 1 (ELMO1)蛋白在调控内皮细胞静息与凋亡中的关键作用。

为了探究ELMO1在内皮细胞炎症反应中的功能，研究人员利用EA.hy926人脐静脉内皮细胞（HUVEC）模型，通过RNA干扰技术敲低ELMO1的表达，并利用TLR3激动剂poly(I:C)模拟病毒感染，结合RNA测序、细胞功能学分析及分子生物学技术，系统评估了ELMO1对细胞周期、炎症反应及细胞凋亡的影响。

ELMO1敲低诱导内皮细胞静息并改变细胞外基质

研究人员发现，敲低ELMO1后，内皮细胞表现出明显的增殖抑制。RNA测序分析显示，细胞周期和DNA复制相关基因（如CCND1、CDK1）表达下调，而细胞外基质（ECM）相关基因（如COL5A1、COL4A1）表达显著上调。功能实验证实，ELMO1敲低细胞中EdU掺入减少，细胞周期停滞在G0/G1期，细胞数量显著减少，表明细胞进入了静息状态。

ELMO1敲低恢复TLR3诱导的炎症反应

在TLR3被激活后，ELMO1敲低细胞表现出与Mock处理细胞相当的炎症因子（如CXCL8、IL6、IFNβ）表达水平，显著高于非靶向siRNA（siNT）处理组。进一步分析发现，siNT细胞在早期（4-8小时）表现出强烈的炎症反应，但随后迅速发生凋亡，导致晚期（12-24小时）炎症因子水平下降。而ELMO1敲低细胞则表现出持续的炎症反应，提示其抵抗了细胞死亡，从而维持了炎症因子的产生能力。

ELMO1敲低通过抑制caspase-8活化保护细胞免于凋亡

在TLR3被激活后，siNT细胞发生了大量凋亡，而ELMO1敲低细胞则表现出显著的抗凋亡能力。机制研究表明，siNT细胞中caspase-8被显著激活并发生切割，其下游效应分子caspase-3也被激活。然而，在ELMO1敲低细胞中，caspase-8的活化被显著抑制，caspase-3的切割也随之减少。使用caspase-8抑制剂Z-IETD-FMK能够模拟ELMO1敲低的效果，保护siNT细胞免于凋亡，证实了caspase-8在该通路中的核心地位。

本研究首次揭示了ELMO1在内皮细胞中的新功能：调控细胞静息与凋亡的平衡。研究发现，ELMO1敲低通过诱导细胞周期停滞和ECM重塑，使内皮细胞进入静息状态。更重要的是，ELMO1敲低通过抑制caspase-8的活化，保护细胞免受TLR3过度激活诱导的凋亡，同时维持了细胞的炎症反应能力。这一发现不仅阐明了ELMO1在细胞命运抉择中的关键作用，也为理解病毒感染中内皮细胞功能障碍的机制提供了新视角，提示ELMO1可能成为治疗内皮功能障碍相关疾病（如脓毒症、动脉粥样硬化等）的潜在靶点。