综述：老年人脑膜炎球菌病：诊断与管理的挑战

《Infectious Diseases and Therapy》：Meningococcal Disease in Older Adults: Challenges in Diagnosis and Management

本文系统综述了老年人侵袭性脑膜炎球菌病（IMD）的流行病学、诊断与治疗挑战。重点聚焦于非脑膜炎型IMD（如脑膜炎球菌性肺炎），指出其临床表现不典型、诊断延迟及高死亡率。文章强调，在社区获得性肺炎（CAP）的鉴别诊断中，应提高对脑膜炎奈瑟菌（N. meningitidis）的警惕性，并建议将血液培养和PCR检测纳入常规诊断流程，以改善患者预后。

　　

老年人脑膜炎球菌病：诊断与管理的挑战

引言：被忽视的第三发病高峰

侵袭性脑膜炎球菌病（Invasive Meningococcal Disease, IMD）是一种由脑膜炎奈瑟菌（Neisseria meningitidis）引起的严重感染性疾病，在所有年龄组中均具有高死亡率。在欧洲，IMD的发病率呈现三个高峰：1岁以下的婴儿、16至24岁的青少年及年轻成人，以及60岁以上的老年人。然而，这第三个发病高峰——老年人群体——却常常被忽视，部分原因在于IMD通常被视为一种儿童疾病。

尽管大多数西方国家IMD的总体发病率因儿童和青少年疫苗接种策略的成功实施而普遍下降，但老年人群中的病例绝对数和相对比例仍然很高，导致疾病负担向老年人群转移。更令人担忧的是，老年IMD患者的病死率最高，在≥60岁人群中接近20%。在法国，2023年≥60岁患者的死亡率高达29%。此外，IMD并发症和疾病后遗症对患者及其照护者的生活质量产生重大负面影响，并带来巨大的经济负担。老年患者住院时间最长（平均14.8天），且出院后自理能力丧失最为严重，这给社会带来了额外的沉重负担。

非典型临床表现：诊断的“陷阱”

IMD最常见的临床表现是脑膜炎（典型三联征：发热、头痛、颈项强直）或菌血症性败血症（瘀点或紫癜性皮疹、下肢疼痛、四肢冰冷，严重者可出现暴发性败血症）。然而，在老年患者中，非典型或不典型的IMD表现更为常见，这给临床诊断带来了巨大挑战。

其中，脑膜炎球菌性肺炎是老年患者中最常见的非典型表现之一。在法国2017年至2023年的数据中，≥65岁成人确诊的IMD病例中，近25%表现为非典型临床形式，其中15.8%为脑膜炎球菌性肺炎。这些非脑膜炎型IMD通常与血清群Y和W的菌株相关。值得注意的是，非脑膜炎型IMD的死亡率同样很高，在法国，2015年至2022年报告的脑膜炎球菌性肺炎病例中，早期死亡率（72小时内）为13.5%。

风险因素：识别高危人群

识别IMD的风险因素有助于提高临床警惕性。首先，高龄本身就是IMD的危险因素，无论是否存在其他基础疾病。其他公认的风险因素包括：先天性或获得性免疫缺陷（如补体缺乏或使用补体抑制剂，如依库珠单抗和拉武珠单抗）、无脾（功能性或解剖性）、造血干细胞和实体器官移植、HIV感染、男男性行为者（MSM）、慢性呼吸道疾病及其他基础疾病。

社会因素也扮演着重要角色。居住在集体宿舍（如大学宿舍）或养老院等集体居住环境会增加风险。此外，参加大规模集会（如朝觐）或社会经济地位低下也与IMD风险增加相关。

诊断困境：实验室确认的金标准

IMD的实验室诊断遵循既定原则。欧洲疾病预防控制中心（ECDC）的临床标准包括：脑膜刺激征、出血性皮疹、感染性休克或化脓性关节炎。然而，这些特征在非典型病例中可能并不明显。

IMD的实验室确认需要在无菌部位（主要是脑脊液和/或血液）通过培养、聚合酶链反应（PCR）或抗原检测发现脑膜炎奈瑟菌。对于非典型IMD，由于可能缺乏脑膜刺激征，很少进行腰椎穿刺；同样，脑膜炎球菌性肺炎患者可能没有紫癜性皮疹。因此，早期血培养对于确定或排除脑膜炎球菌菌血症至关重要。

脑膜炎球菌性肺炎：诊断与鉴别

脑膜炎球菌性肺炎的临床表现与其他形式的社区获得性肺炎（CAP）相似，包括急性下呼吸道感染症状（咳嗽、发热、咳痰、呼吸困难、喘息或胸膜炎性胸痛）。影像学表现也与其他CAP病因难以区分，胸部X线或CT可显示间质浸润、节段性或大叶性实变、肺空洞、淋巴结肿大和胸腔积液。

鉴于老年患者中脑膜炎球菌性肺炎的高发率和高死亡率，建议在老年CAP患者的鉴别诊断中，将脑膜炎奈瑟菌纳入潜在病原体名单。诊断的关键在于通过血液培养和/或EDTA血PCR检测来确认脑膜炎奈瑟菌。当血培养或血PCR不可用或结果为阴性时，诊断可依赖于呼吸道样本（痰、支气管灌洗液、支气管肺泡灌洗液），但需满足严格的微生物学标准，以区分定植与感染。这些标准包括：细菌浓度超过阈值（10⁶CFU/mL）、样本中脑膜炎奈瑟菌占优势，以及存在荚膜菌株（定植菌株通常无荚膜）。

治疗与管理：抗生素选择与耐药性挑战

脑膜炎球菌性肺炎的治疗管理充满挑战。由于CAP病例中病原学检测数据有限，且大多数病例未检测到特定病原体，这对抗生素的合理使用构成了障碍。对于脑膜炎球菌性肺炎，确定脑膜炎奈瑟菌分离株的抗菌药物敏感性至关重要，特别是在IMD病例或无症状携带者中抗菌药物耐药性不断出现的背景下。

历史上，β-内酰胺类药物是IMD治疗的主要药物。然而，目前在欧洲、美洲和亚洲均已发现对青霉素敏感性降低甚至耐药的菌株。在几个欧洲国家，高达50%的脑膜炎奈瑟菌分离株报告了对β-内酰胺类药物的敏感性降低。因此，将阿莫西林或阿莫西林/克拉维酸作为脑膜炎球菌性肺炎的首选药物是不合适的，通常首选第三代头孢菌素（如头孢噻肟）。此外，对环丙沙星耐药的脑膜炎球菌菌株，以及对青霉素和环丙沙星双重耐药的菌株也日益增多。

美国疾病控制与预防中心（CDC）和ECDC的指南均建议，对疑似脑膜炎球菌病的经验性治疗应包括广谱头孢菌素（如头孢噻肟或头孢曲松）。一旦确诊且获得药敏结果，如果证实对青霉素敏感，可换用青霉素G或氨苄西林。对于脑膜炎球菌性肺炎，不常规推荐使用糖皮质激素。

与CAP的其他病因不同，对于脑膜炎球菌性肺炎患者，无论其疫苗接种状态如何，都必须对所有家庭成员和密切接触者进行化学预防。在美国，首选环丙沙星，但也可使用利福平、头孢曲松或阿奇霉素作为替代方案。在化学预防之外，还应考虑对密切接触者进行疫苗接种。

其他非脑膜炎型IMD：多样化的临床表现

除了肺炎，脑膜炎奈瑟菌还可引起其他非脑膜炎型IMD，如化脓性关节炎、心包炎、会厌炎和脑室炎。这些非典型形式的诊断同样具有挑战性，需要从无菌部位（如关节液、心包液）中分离出脑膜炎奈瑟菌来确认。

对于这些非肺部非典型IMD，除了经验性和靶向抗生素治疗外，应同时使用糖皮质激素，以减轻潜在的炎症反应。此外，抗生素治疗的疗程可能比常规IMD方案更长。

结论：提高警惕，改善预后

老年人群中的IMD负担很可能被低估，部分原因是非脑膜炎型IMD比例较高，且可能在初步评估中被忽视。随着COVID-19大流行后IMD病例的反弹，以及血清群W和Y菌株的流行，提高对非典型IMD的认识至关重要。

老年IMD的诊断具有挑战性，需要系统地进行血液样本（培养和PCR）检测，并根据临床表现检测其他样本。当在非无菌部位（如呼吸道样本）检测到脑膜炎奈瑟菌时，需要严格的确认标准。在考虑老年患者的临床疾病表现时，将脑膜炎奈瑟菌感染作为重要的鉴别诊断，并在诊断方案中纳入实验室评估，有助于改善及时诊断和干预，从而改善临床结局，并加强疾病监测。