GATA3-STEAP4轴通过促进Th2分化驱动过敏性鼻炎炎症的新机制

《Inflammation》：The GATA3-STEAP4 Axis Drives Inflammation by Promoting Th2 Differentiation in Allergic Rhinitis

本研究聚焦过敏性鼻炎（AR）的炎症机制，发现转录因子GATA3通过直接结合STEAP4启动子区域上调其表达，进而促进CD4+T细胞向Th2方向分化，导致Th1/Th2免疫失衡和炎症反应。通过体内外实验验证，STEAP4敲低可显著缓解OVA诱导的小鼠AR症状，提示GATA3-STEAP4轴是AR治疗的潜在新靶点。该研究为Th2型炎症疾病提供了新的分子机制见解。

　　

当春暖花开时节，许多人却要面对打喷嚏、流鼻涕、鼻塞的困扰，这很可能是过敏性鼻炎（Allergic Rhinitis, AR）在作祟。作为常见的上呼吸道炎症疾病，AR影响着全球约40%的人口，其典型特征是由过敏原引发的免疫球蛋白E（IgE）介导的免疫反应。在AR的发病机制中，2型辅助性T细胞（Th2）的异常分化被认为是核心环节——这类细胞会分泌白细胞介素-4（IL-4）、IL-5和IL-13等关键炎症因子，驱动过敏性炎症反应的发生发展。然而，目前对于调控Th2分化的具体分子机制仍不完全清楚，这也限制了更有效治疗策略的开发。

近日发表在《Inflammation》杂志上的一项研究，由中国医科大学附属盛京医院耳鼻咽喉头颈外科的Ding Xiaoxu、Su Hui、Liu Tiancong等研究人员完成，他们发现了一个新的分子轴——GATA3-STEAP4轴，在AR的发病过程中发挥着关键作用。该研究不仅揭示了STEAP4在AR患者和动物模型中的高表达现象，还深入探讨了其上游调控机制及下游功能效应，为AR的治疗提供了新的潜在靶点。

研究人员首先通过生物信息学分析发现，前列腺六次跨膜上皮抗原4（Six-transmembrane epithelial antigen of prostate 4, STEAP4）在AR小鼠模型的鼻黏膜组织中显著上调。STEAP4是一种具有金属还原酶活性的蛋白，参与铜铁转运，此前已被发现在多种炎症相关疾病中发挥作用，但在AR中的具体功能尚不明确。

为了验证这一发现，研究团队收集了13例AR患者和健康对照者的鼻黏膜组织，证实STEAP4在AR患者中确实高表达。同时，他们建立了卵清蛋白（OVA）诱导的AR小鼠模型，发现模型小鼠不仅出现典型的AR症状（如打喷嚏、挠鼻次数增加），其鼻黏膜组织中STEAP4的表达也显著升高。

关键实验技术方面，本研究整合了生物信息学分析、临床样本验证、动物模型构建、重组慢病毒载体技术、细胞分离与分化、分子生物学检测（包括实时荧光定量PCR、Western blot、免疫荧光、染色质免疫共沉淀和双荧光素酶报告基因实验）以及流式细胞术等多种方法。特别值得注意的是，研究使用了来自AR患者和健康对照的鼻黏膜组织临床样本，以及从健康小鼠脾脏中分离的初始CD4⁺T细胞进行体外实验。

STEAP4敲低缓解OVA诱导的AR症状

研究人员通过体内实验发现，利用慢病毒介导的STEAP4敲低可以显著减轻OVA诱导的小鼠AR症状。与未处理组相比，STEAP4敲低组小鼠的打喷嚏和挠鼻次数明显减少，鼻黏膜厚度变薄，杯状细胞增生减轻，上皮屏障功能相关指标改善。这些结果表明STEAP4在AR的病理过程中发挥着促进作用。

STEAP4敲低调节Th1/Th2失衡

研究进一步发现，STEAP4敲低可以调节Th1/Th2免疫失衡。在OVA诱导的AR小鼠中，Th2型细胞因子（IL-4、IL-5、IL-13）的表达升高，而Th1型细胞因子（IFN-γ）的表达下降。STEAP4敲低逆转了这种失衡状态，同时降低了血清中OVA特异性IgG1、IgE和组胺的水平。流式细胞术分析显示，STEAP4敲低减少了脾脏单核细胞中Th2细胞的比例，增加了Th1细胞的比例。

STEAP4敲低抑制Th2分化

为了直接验证STEAP4对Th2分化的影响，研究人员从小鼠脾脏中分离出初始CD4⁺T细胞，在Th2极化条件下进行培养。结果显示，STEAP4敲低显著抑制了初始CD4⁺T细胞向Th2细胞的分化，降低了IL-5的分泌和表达。值得注意的是，STEAP4的表达上调特异性发生在Th2细胞中，而在Th1、Th17或Treg细胞中无显著变化。

GATA3转录上调STEAP4表达

机制探讨方面，研究人员发现GATA3可以直接调控STEAP4的表达。GATA3是Th2分化的关键转录因子，在AR患者的鼻黏膜组织中高表达，且与STEAP4的表达呈正相关。通过JASPAR数据库预测和实验验证，发现GATA3可以结合到STEAP4启动子区域-800~+1 bp位置。染色质免疫共沉淀和双荧光素酶报告基因实验证实了GATA3对STEAP4的直接转录调控作用。

STEAP4介导GATA3对AR的影响

挽救实验结果表明，GATA3过表达可以促进Th2分化和IL-5的分泌，而STEAP4敲低可以部分逆转这种促进作用。这证明STEAP4在GATA3的下游介导其对Th2分化的调控作用。

讨论与结论部分指出，该研究首次揭示了GATA3-STEAP4轴在AR发病中的重要作用。STEAP4作为GATA3的转录靶标，通过促进Th2分化介导的炎症反应，参与AR的发生发展。这一发现不仅深化了对AR分子机制的理解，也为开发新的治疗策略提供了理论依据。研究存在的局限性在于STEAP4调控Th2分化的具体下游信号通路尚未完全阐明，作者推测可能涉及AKT信号通路，这将是未来研究的重点方向。

总体而言，这项研究系统阐明了GATA3通过转录激活STEAP4表达，进而促进Th2分化并在AR发病中起关键作用的分子机制，为AR的靶向治疗提供了新的思路和潜在靶点。