AI驱动多组学框架揭示乳酸化介导的卵巢癌耐药新靶点

《npj Precision Oncology》：An AI-driven multi-omics framework identifies lactylation-mediated therapeutic targets to overcome drug resistance in ovarian cancer

本研究针对卵巢癌化疗耐药机制不明的问题，通过构建AI驱动的多组学分析框架，系统解析了乳酸化修饰在卵巢癌耐药中的作用。研究发现LDHA高表达通过组蛋白H3K18la修饰促进DNA修复基因激活，诱导 cisplatin耐药；同时鉴定了SLC16A3等关键靶点，开发了LSTM-MLP预测模型（精度达0.955）。该研究为克服卵巢癌耐药提供了新的靶向治疗策略。

　　

卵巢癌作为妇科恶性肿瘤中最致命的类型之一，其治疗面临巨大挑战。尽管手术和化疗方案不断优化，晚期患者的五年生存率仍不理想，其中化疗耐药是导致治疗失败的主要原因。铂类药物作为一线治疗方案，初期疗效显著，但多数患者最终会产生耐药性，导致疾病复发。这种耐药性的产生涉及DNA修复、细胞凋亡、代谢重编程等多重机制，而近年来研究发现，肿瘤细胞的代谢异常在耐药形成中扮演关键角色。

特别值得关注的是，肿瘤细胞即使在有氧条件下也倾向于进行糖酵解，产生大量乳酸，这一现象被称为"瓦博格效应"。乳酸曾被视为代谢废物，如今却被证实是具有重要生物学功能的信号分子。更引人瞩目的是，乳酸能够直接修饰组蛋白，形成一种新型翻译后修饰——乳酸化修饰。这种表观遗传调控机制可能通过改变基因表达模式，促进肿瘤细胞的生存和耐药。然而，传统研究方法难以整合多组学数据的复杂性，限制了我们对乳酸化介导的耐药机制的深入理解。

在这项发表于《npj Precision Oncology》的研究中，研究人员开发了一套人工智能驱动的多组学分析框架，旨在系统解析乳酸化修饰在卵巢癌耐药中的作用机制，并寻找新的治疗靶点。

研究团队主要运用了以下关键技术方法：首先整合了来自TCGA、GDSC等多个数据库的转录组、表观基因组、药物基因组学数据；采用变分自编码器进行多组学数据降维和特征提取；利用长短期记忆网络和多层感知机的混合模型进行分子分型、生存预测和药物敏感性分析；通过分子对接模拟验证靶点与药物的相互作用；并在独立队列中验证模型的预测效能。

乳酸化驱动的卵巢癌亚型与LDHA过表达

通过无监督聚类分析，研究人员基于乳酸化相关基因将卵巢肿瘤分为两个主要分子亚型。其中一个亚型表现为LDHA表达显著升高，同时伴随SIRT1、PDHA1、HIF1A等其他乳酸相关基因的上调，被定义为LDHA-high亚型；另一个亚型则这些基因表达较低，称为LDHA-low亚型。t-SNE可视化分析显示这两个亚型在转录组层面存在明显分离。

LDHA-high亚型与不良预后相关

生存分析显示，LDHA-high亚型患者的总生存期显著差于LDHA-low组患者，中位生存期分别为24个月和60个月以上。这一发现在多个独立队列中得到验证，表明LDHA过表达是卵巢癌的不良预后指标。

LDHA表达与顺铂耐药呈正相关

研究发现在卵巢癌细胞中，LDHA表达水平与顺铂耐药性直接相关。表达量最高的细胞群需要更高浓度的顺铂才能达到50%抑制效果（IC₅₀值更大），提示LDHA可能是克服顺铂耐药的重要靶点。

LDHA-high肿瘤的基因组特征

LDHA-high肿瘤表现出特定的基因组特征，包括较高的TP53突变率和同源重组缺陷。这些特征表明这类肿瘤虽然对传统化疗耐药，但可能对PARP抑制剂等靶向DNA修复机制的药物特别敏感。

代谢微环境与组蛋白乳酸化

代谢分析证实LDHA-high肿瘤具有更高的糖酵解通量，培养20小时后细胞外乳酸积累达到LDHA-low细胞的两倍。同时，组蛋白H3K18乳酸化水平显著升高，表明乳酸化修饰在表观遗传重编程中发挥重要作用。

抑制LDHA可逆转乳酸化并增敏化疗

使用小分子LDHA抑制剂FX11进行处理，能够显著降低乳酸产量，并在48小时内使H3K18la水平降低约50%。更重要的是，FX11处理恢复了 cisplatin耐药细胞对顺铂的敏感性，IC₅₀值明显下降。

乳酸化-high肿瘤的免疫景观

通过铂类化疗耐药驱动的免疫抑制评分分析，发现PCDI-high肿瘤表现出多个免疫检查点分子的协调上调，包括CTLA4、PD-1、TIM-3等，表明这类肿瘤具有强烈的免疫逃逸倾向。

网络分析揭示LDHA是连接耐药通路的核心枢纽

构建的蛋白质相互作用网络显示，LDHA和PKM2作为核心节点，连接了凋亡调节、染色质修饰、DNA修复、药物转运等多个功能模块，进一步证实了LDHA在乳酸化介导的耐药机制中的中心地位。

AI引导的多靶点治疗候选物识别

通过分子对接和AI辅助药物设计，研究发现已知的LDHA抑制剂FX11在结合亲和力、类药性等多个参数上表现优异，为后续药物开发提供了重要参考。

研究结论表明，乳酸代谢异常和组蛋白乳酸化是卵巢癌化疗耐药的重要驱动因素。LDHA作为关键代谢酶，不仅通过产生乳酸影响肿瘤微环境，还通过乳酸化修饰改变表观遗传状态，激活促生存基因。AI驱动的多组学整合分析为理解这一复杂机制提供了新视角，开发的预测模型在识别乳酸化介导的耐药靶点方面表现出色。这项研究不仅深化了我们对卵巢癌耐药机制的理解，还为开发针对乳酸化修饰的精准治疗策略奠定了理论基础，有望为克服卵巢癌化疗耐药提供新的解决方案。