基于天然材料的阿托伐他汀脂质纳米分散体降胆固醇效应评价

《Journal of Pharmaceutical Innovation》：Evaluation of the Cholesterol-Lowering Effect of Atorvastatin Loaded in Lipid Nanodispersions Based on Natural Materials

为解决阿托伐他汀(ATV)口服生物利用度低的问题，研究人员开发了基于天然油脂的纳米结构脂质载体(NLC)。该研究通过高速均质乳化技术制备了粒径163-236 nm的纳米颗粒，包封率达90%以上。体内实验表明NLC制剂降胆固醇效果(14-37%)显著优于传统混悬剂，为心血管疾病治疗提供了新策略。

　　

心血管疾病是全球首要致死因素，其中高胆固醇血症是主要风险因子。阿托伐他汀作为常用降脂药，却因水溶性差和肝脏首过效应导致生物利用度仅12%。这就像一名特工虽然能力强大，但难以突破重重防线抵达目标区域。传统制剂如同没有伪装的身份，在消化道的"海关检查"中容易被拦截代谢。更棘手的是，部分患者因肝毒性等副作用被迫中止治疗，这促使科学家寻找更精准的递送方式。

近日发表于《Journal of Pharmaceutical Innovation》的研究开创性地将天然油脂的保健功能与纳米技术相结合，构建出智能脂质载体。研究人员采用五种功能油脂（红花油、葵花籽油、米糠油、鳄梨油和小麦胚芽油）作为液体脂质，与Precirol^?ATO 5和Gelucire^?50/13等固体脂质配伍，通过高速剪切乳化技术制备载药纳米系统。该研究通过体外释放、DSC热分析等技术表征制剂性能，并建立高脂血症大鼠模型评价降胆固醇效果。

关键技术方法包括：采用热高速均质乳化法制备纳米结构脂质载体；通过激光散射技术测定粒径和Zeta电位；利用超滤-HPLC法计算包封率；采用透析袋法进行体外释放研究；使用高脂饮食诱导的Wistar大鼠模型（批准号：CICUAE-FESC-C 22_05）进行体内药效学评价。

筛选组分

研究发现Precirol^?ATO 5对阿托伐他汀钙(Ca-ATV)的溶解度达165 mg/g，显著高于其他脂质材料。通过视觉观察法确定固体脂质与液体脂质最佳比例为70:30，该比例下混合物呈现均匀透明状态，无相分离现象。

Ca-ATV负载NLC的制备

采用热高能分散法成功构建纳米载体系统。配方中除天然油脂外，还加入1% Pluronic^?F-68作为稳定剂，Gelucire^?50/13兼具增溶和乳化功能，形成复合功能载体。

Ca-ATV负载NLC的表征：粒径、多分散指数和Zeta电位测量

小麦胚芽油制备的F3制剂粒径最小（163.3±8.7 nm），而鳄梨油制备的F4粒径最大（235.4±9.3 nm）。所有制剂Zeta电位均在-26.3至-34.8 mV范围，表明体系具有良好静电稳定性。PDI值0.248-0.340显示粒径分布均匀。

药物包封效率

红花油基F1制剂包封率最高（97.55±0.75%），所有制剂包封率均超过90%。这与天然油脂不饱和度高、分子结构疏松有利于药物容纳密切相关。

差示扫描量热法

DSC曲线显示Ca-ATV原料药在163°C的特征熔融峰在NLC制剂中消失，证明药物以无定形态成功嵌入脂质矩阵，这种物理状态转变有助于提高溶出速率。

体外药物释放研究

传统混悬剂8小时内释放完全，而NLC制剂呈现24小时缓释特性。米糠油基F5制剂释放最快（6小时），其余制剂均符合Korsmeyer-Peppas模型非芬克释放机制（n值0.683-0.8556），表明扩散与基质侵蚀协同作用。

体内研究

高脂饮食成功诱导大鼠胆固醇水平升至87.5±0.2 mg/dL。NLC制剂降胆固醇效果（14-37%）显著优于普通混悬剂，其中小麦胚芽油制剂效果最佳。这种协同效应源于纳米尺寸带来的淋巴吸收优势与油脂本身功能成分（植物甾醇、γ-谷维素等）的降脂作用。

该研究的创新性在于首次系统验证天然油脂在增强阿托伐他汀疗效中的双重作用：既作为药物载体提高生物利用度，又通过自身功能成分发挥协同降脂效果。特别是小麦胚芽油富含的植物甾醇可通过竞争性抑制肠道胆固醇吸收，与阿托伐他汀的肝内HMG-CoA还原酶抑制作用形成互补机制。研究采用的热剪切乳化法避免有机溶剂使用，符合绿色制药理念，且工艺易于放大生产。

值得注意的是，天然油脂的粘度差异直接影响纳米颗粒特性：低粘度的小麦胚芽油更易形成小粒径载体，而高粘度的鳄梨油则产生较大颗粒。这种结构差异进一步影响药物释放速率和体内行为，为处方个性化设计提供了理论依据。虽然本研究未进行系统药动学评价，但体内药效学数据充分证实了制剂优势。未来结合实验设计(DoE)优化工艺参数，并开展更深入的机制研究，将加速该技术向临床转化。