血糖变异性与危重创伤患者短期及长期死亡风险的关联性研究：基于MIMIC-IV数据库的回顾性队列分析

《Scientific Reports》：Association of glycemic variability with short- and long-term mortality in critically ill patients with trauma

本研究针对危重创伤患者血糖管理中的关键问题，通过分析MIMIC-IV数据库中4,009例患者数据，首次系统探讨了血糖变异性(GV)与短期(30天)及长期(1年)死亡风险的关联。研究发现血糖变异系数(CV)与死亡率呈J型非线性关系，阈值效应点为12.2%，且脓毒症介导了50.7%(30天)和70.5%(1年)的死亡风险。该研究为创伤患者血糖精准管理提供了重要循证依据，对改善危重创伤患者预后具有重要临床意义。

　　

在全球范围内，创伤始终是导致死亡和残疾的主要原因之一，每年造成超过五百万人死亡，更是45岁以下人群的首要死因。需要入住重症监护病房(ICU)的危重创伤患者由于血流动力学不稳定、全身炎症反应和多器官功能障碍的相互作用，死亡率尤为显著。尽管现代急救体系、损伤控制复苏技术和先进的重症监护手段已经改善了短期生存率，但严重创伤的总体死亡率仍处于平台期。更令人担忧的是，创伤患者的长期死亡率持续高于同龄普通人群，这说明急性期治疗的进步尚未完全解决创伤对生存的深远影响。因此，识别可干预的生理学指标以进一步改善患者预后，成为创伤重症领域亟待解决的关键问题。

在众多生理指标中，血糖变异性(Glycemic Variability, GV)——即血糖浓度随时间波动的程度——逐渐成为一个备受关注的潜在靶点。危重患者由于交感神经过度兴奋、反向调节激素（胰高血糖素、儿茶酚胺、生长激素、皮质醇）激增以及应激诱导的胰岛素抵抗，共同导致葡萄糖稳态失衡。在量化GV的多种指标中，变异系数(Coefficient of Variation, CV)因其简单、无量纲且具有明确的预后价值而备受青睐。越来越多的证据表明，血糖波动比单纯持续的高血糖危害更大。在脓毒症、心力衰竭、卒中和急性肾损伤等不同的ICU患者群体中，高GV独立预测死亡率、院内感染和器官衰竭。机制研究表明，振荡的葡萄糖水平比稳定的高血糖更能加剧内皮功能障碍、氧化应激和炎性细胞因子的释放。临床上，较高的GV也与恶性心律失常、脓毒症并发症和进展为多器官功能衰竭相关。

然而，上述观察结果是否适用于创伤患者，目前尚不清楚。创伤后的代谢环境是独特的，其特征是巨大的儿茶酚胺激增、急性失血性贫血、高凝状态和显著的全身炎症反应，这可能使创伤患者的葡萄糖处理方式与其他危重病状态不同。此外，严重的组织损伤、失血性休克、输血和反复的手术干预导致血流动力学、营养输送和胰岛素需求大幅波动。这些因素共同作用，可能使血糖变异性放大到非创伤ICU患者群体中观察到的水平以上。创伤患者的高血糖似乎是一个“独特的实体”，其病理生理学与其他ICU人群不同。尽管存在这种异质性，目前针对创伤患者的血糖控制建议大多是从混合ICU人群的研究中推断而来。在这种背景下，GV是否能在此类患者中提供具有创伤特异性的预后信息，尚未得到系统评估。

为了解决这一知识空白，研究人员利用医疗信息市场重症监护IV版(Medical Information Mart for Intensive Care IV, MIMIC-IV)数据库进行了一项大规模回顾性队列研究。这项发表在《Scientific Reports》上的研究，旨在评估成人ICU创伤患者中GV与短期（30天）和长期（1年）全因死亡率之间的关系。研究团队假设，较高的CV与死亡率增加独立相关，并且这部分风险可能通过脓毒症等下游并发症介导。阐明这些关联有助于为循证的血糖管理方案提供信息，并帮助临床医生识别可能从更严格的血糖监测和靶向干预中获益的高危创伤患者。

本研究的关键技术方法主要包括利用MIMIC-IV大型公共临床数据库进行数据提取与清理，采用结构化查询语言(SQL)脚本获取涵盖人口统计学、生命体征、实验室指标、合并症、创伤特征、严重程度评分、治疗措施及并发症等八大数据模块的详细信息。研究核心是计算整个ICU住院期间所有血糖测量值的变异系数(CV)作为血糖变异性指标，并运用多变量调整的Cox比例风险模型、限制性立方样条(Restricted Cubic Splines, RCS)分析非线性关系和阈值效应，以及基于Bootstrap的中介分析(Mediation Analysis)探索脓毒症在GV与死亡率关联中的潜在作用路径，同时通过预设亚组分析和多种敏感性分析验证结果的稳健性。

基线特征

最终队列纳入了4,009名危重创伤患者（平均年龄61.84±21.75岁），其中男性占63.08%。根据血糖CV将患者分为四组（Q1-Q4）。结果显示，与CV最低组(Q1)相比，CV最高组(Q4)的患者年龄更大，生理紊乱更严重（OASIS、SOFA、Charlson合并症指数评分更高），血压和血红蛋白水平更低，肾功能指标更差（肌酐、尿素氮更高）。同时，Q4组患者合并症更多，尤其是糖尿病(DM)、心肌梗死(MI)和充血性心力衰竭(CHF)，需要更积极的治疗支持（血管活性药物、胰岛素治疗、输血），并发症（脓毒症、急性肾损伤(AKI)）发生率也更高。死亡率随CV四分位数的升高而逐步增加，30天死亡率从Q1的9.65%升至Q4的22.75%，1年死亡率从16.02%升至31.44%，揭示了较高的血糖变异性与不良结局之间存在强烈的未调整关联。

血糖变异性与死亡率的关系

Cox比例风险模型证实，较高的血糖变异性与早期和晚期死亡风险独立相关。在完全调整模型中，log(CV)每增加一个单位，30天死亡风险增加50%（调整后HR 1.50），1年死亡风险增加29%（调整后HR 1.29）。将CV作为分类变量（四分位数）分析时，显示出清晰的剂量反应模式。与Q1相比，Q4的30天死亡风险显著升高（调整后HR 1.33）。Kaplan-Meier曲线按四分位数分层后进一步证实了这些发现，生存概率早期即出现分离并持续存在。模型区分度随着协变量调整显著改善。

限制性立方样条和阈值分析

为了探究血糖变异性与死亡率之间关联的形状，研究人员拟合了一系列多变量限制性立方样条模型。有趣的是，J型关系仅在完全多变量调整后才变得明显。样条曲线显示，死亡风险在log(CV)约为2.498（对应CV约12.2%）时最低，超过此阈值后风险急剧上升。基于RCS分析确定的阈值，使用预设的两段式Cox回归模型进行正式检验。结果显示，对于30天死亡率，CV低于12.2%时无显著关联（HR 0.82），但高于12.2%时，GV与死亡率显著正相关（HR 1.75）。1年死亡率也观察到几乎相同的模式。似然比检验证实，这种两段式模型比标准线性模型的拟合度显著更好，支持在群体水平存在明显的阈值效应。

亚组分析

预设的亚组分析评估了GV-死亡率关联在12个临床相关亚组中是否存在差异。对于30天死亡率，年龄、糖尿病、低血糖、Charlson评分和血管活性药物使用存在显著的效应修饰作用。GV对死亡风险的影响在年轻患者（<60岁）、无糖尿病患者、发生低血糖的患者、Charlson评分较低以及使用血管活性药物的患者中更强。按脓毒症状态分层时，log(CV)在非脓毒症和脓毒症创伤患者中均与较高的30天死亡率相关。对于1年死亡率，交互作用模式持续存在，GV在年轻患者和使用血管活性药物的患者中风险更高。按脓毒症状态分层，log(CV)在非脓毒症和脓毒症创伤患者中均与1年死亡率相关，且在脓毒症患者中关联更强。

中介分析

为了探究血糖变异性导致死亡的潜在通路，研究进行了以脓毒症和急性肾损伤(AKI)作为潜在ICU获得性中介变量的Bootstrap中介分析。在调整所有预设协变量后，脓毒症介导了GV与30天死亡率关联总效应的50.7%，以及GV与1年死亡率关联总效应的70.5%。AKI的中介作用较小但方向一致。由于GV是在入院后计算的，而脓毒症和AKI是在ICU期间诊断的，大部分血糖变异性预计发生在这些并发症之前，但并非绝对。因此，这些中介估计应被视为探索性的，与“GV导致脓毒症相关器官功能障碍和死亡”这一通路相符，但不能作为其证据。

敏感性分析

多项敏感性检验证实了主要发现。首先，在不同时间窗口（ICU住院前3、7、14、21天及整个住院期）重新计算CV并运行完全调整的Cox模型，结果显示log(CV)与死亡率的关联在所有时间间隔内均保持一致。其次，采用不同的数据处理策略（完整病例分析、多重插补、排除极端CV值），效应估计值变化很小。第三，在调整了血糖测量频率后，血糖变异性与死亡率的关联仍然具有统计学显著性，尽管有所减弱。这些分析表明，观察到的CV-死亡率关系对于不同的暴露定义、缺失数据处理方法和异常值处理方式是稳健的。

研究结论与意义

这项基于MIMIC-IV数据库的大规模回顾性研究证实，ICU住院期间的血糖变异性是危重创伤患者短期和长期死亡的独立危险因素。研究揭示了两者之间存在J型非线性关系，并识别出约12.2%的CV阈值，超过此值死亡风险显著增加。特别值得注意的是，年轻患者、非糖尿病患者以及接受血管活性药物支持的患者对高GV的不良影响更为敏感。探索性的中介分析提示，脓毒症是GV影响死亡结局的重要通路。

这项研究的发现具有重要的临床意义。它首次在专门的、大规模的创伤ICU人群中系统评估了GV的预后价值，填补了现有文献主要关注混合内科-外科或单纯脓毒症人群的空白。研究结果表明，创伤患者作为一个群体，可能对血糖波动比之前认识的更为敏感，其风险阈值低于其他ICU人群的报告。这挑战了基于混合ICU人群的“一刀切”血糖管理策略，强调了针对创伤患者制定个体化血糖管理方案的必要性。尤其对于占创伤患者大多数的非糖尿病患者，可能需要更密切的血糖监测。

然而，将这些发现转化为临床实践仍面临挑战。虽然研究确定了与死亡率增加相关的特定CV阈值，但最佳的干预策略尚不明确。目前针对GV的干预措施（如强化胰岛素治疗）可能增加低血糖风险，而低血糖本身与危重患者死亡率增加独立相关。目前尚无前瞻性研究证明特异性降低GV能改善患者结局。因此，在当前阶段，GV指标（如CV）更适宜作为风险分层和预后判断的工具，而非立即进行激进治疗干预的目标。

该研究也存在一些局限性，包括回顾性观察设计无法确立因果关系、血糖测量频率差异可能引入测量偏倚、缺乏详细的胰岛素方案和营养支持信息等。未来的研究需要在前瞻性设计或基于持续葡萄糖监测的干预性研究中进一步验证这些关联，并探索安全有效降低GV的策略。

总之，血糖变异性已成为创伤患者的一个重要预后因素，尤其对年轻、非糖尿病的个体影响更为显著。虽然其与死亡率的关联明确，但将这一知识转化为改善患者结局，仍需进一步研究以确立因果关系并开发安全有效的干预措施。在此之前，临床医生应将CV作为综合风险评估的考量因素之一，同时认识到当前主动调控血糖变异性的能力仍然有限。