胃部FTO与MC4R基因表达与脂肪因子（瘦素、脂联素、 ghrelin）的互作在肥胖代谢紊乱中的作用

《Scientific Reports》：Interplay Between Enteroendocrine Hormone (Leptin) and Adipokines (Ghrelin and Adiponectin) with Gastric Expression of FTO and MC4R Genes

本研究针对肥胖中胃局部基因表达与全身激素调控关系不明的科学问题，探讨了胃组织中FTO和MC4R基因表达与循环瘦素、脂联素和ghrelin水平的关联。研究发现肥胖患者胃FTO表达显著上调（5.8倍），MC4R显著下调（0.1倍），且脂联素水平异常升高并与BMI和HDL正相关。MC4R表达与HOMA-IR呈正相关。该研究揭示了胃局部基因表达在肥胖外周代谢调控中的新作用，为理解肥胖病理机制和开发靶向疗法提供了新视角。

　　

肥胖已成为全球性的重大公共卫生挑战，它是一种复杂的多因素疾病，与遗传、激素和代谢因素密切相关。尽管已知脂肪组织分泌的脂肪因子（如瘦素、脂联素）和胃肠道分泌的肠内分泌激素（如ghrelin）在食欲和能量稳态调控中扮演关键角色，并且FTO（脂肪质量和肥胖相关基因）和MC4R（黑皮质素4受体）基因被全基因组关联研究（GWAS）确认为肥胖易感基因，但大多数研究集中于其中枢神经系统（脑）的作用或系统性基因多态性。这些基因在胃等外周组织中的表达模式，及其如何与循环激素相互作用共同影响肥胖的代谢表型，至今仍不甚清晰。为了填补这一知识空白，由Mohamed Hany教授领衔的研究团队开展了一项病例对照研究，深入探究了肥胖与非肥胖个体胃组织中FTO和MC4R基因的表达差异，及其与血清瘦素、脂联素和ghrelin水平的关联。这项研究成果已发表在《Scientific Reports》上。

研究人员主要运用了几项关键技术方法来支撑本研究。首先，他们建立了严格的病例-对照队列，包括50名接受袖状胃切除术的肥胖患者（BMI≥35 kg/m²）和50名接受诊断性上消化道内镜检查的非肥胖对照者（BMI<30 kg/m²）。其次，从两组参与者的胃底部位获取了组织样本（手术组为全层活检，对照组为内镜下黏膜活检）。第三，使用定量实时聚合酶链式反应（qRT-PCR）技术精确测量了胃组织中FTO和MC4R基因的mRNA相对表达水平，并以GAPDH作为内参基因进行标准化。第四，通过酶联免疫吸附试验（ELISA）检测了血清中瘦素、脂联素和ghrelin的浓度。最后，为了控制年龄和性别等潜在混杂因素的影响，研究采用了先进的逆概率得分加权（IPSW）方法进行统计分析，确保了组间比较的可靠性。

参与者特征

在调整年龄和性别的差异前，肥胖组参与者比对照组显著更年轻。经过逆概率得分加权（IPSW）处理后，年龄差异得到改善，性别分布在组间达到良好平衡。正如预期，肥胖组的体重和体重指数（BMI）均显著高于对照组，这些差异在加权后依然存在，证实了分组有效性。

代谢特征

分析代谢参数发现，肥胖组患者的空腹血糖（FBG）和高密度脂蛋白（HDL）水平显著高于对照组，而低密度脂蛋白/高密度脂蛋白（LDL/HDL）比值则较低。在IPSW调整后，空腹血糖和高密度脂蛋白的差异仍然显著。两组间的甘油三酯、胰岛素和稳态模型评估的胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）则未见显著差异。

食欲相关激素

在激素水平方面，一个引人注目的发现是肥胖组的脂联素水平显著高于对照组，这一差异在未经调整和IPSW调整后的模型中均高度显著。然而，瘦素和ghrelin的水平在两组间未显示出统计学上的显著差异。

胃基因表达

本研究的核心发现集中于胃组织的基因表达。qRT-PCR分析显示，与对照组相比，肥胖组患者的胃组织中FTO基因的表达出现了显著的上调（变化倍数：5.8倍 vs. 1.0倍），而MC4R基因的表达则呈现出显著的下降（变化倍数：0.1倍 vs. 1.0倍）。经过IPSW调整后，这两种基因表达的差异依然高度显著，表明胃局部FTO上调和MC4R下调是肥胖的一个稳定特征。

基因表达与代谢参数的关联

进一步的分析揭示了基因表达与代谢指标之间的内在联系。在调整了肥胖状态（病例/对照）后，加权线性回归模型显示，较高的胃MC4R表达与较高的HOMA-IR呈正相关（β=1.08, p=0.048）。这意味着，在整个研究队列中（包含肥胖和非肥胖个体），个体胃部MC4R表达越高，其胰岛素抵抗程度可能越严重。值得注意的是，虽然组间平均HOMA-IR无差异，但个体水平的这种正相关关系提示MC4R表达可能反映了胰岛素敏感性的个体差异，而非简单的肥胖与否的群体差异。相比之下，FTO表达与HOMA-IR或空腹血糖未发现显著关联。

激素与代谢的关联

分析所有参与者的数据发现，血清脂联素水平与较高的BMI和较高的HDL胆固醇水平显著正相关。瘦素和ghrelin则未显示与胰岛素抵抗、血糖或血脂谱有显著关联。当单独分析肥胖亚组时，一个看似矛盾的现象出现了：较高的瘦素水平与较低的BMI相关（β=-2.33, p=0.016）。在肥胖组内调整后，未发现其他激素与代谢参数间的显著关联。

研究的讨论部分对上述发现进行了深入阐释。胃组织中FTO基因的显著上调和MC4R基因的显著下调，为肥胖的外周机制提供了新的证据。FTO基因通常与多基因肥胖相关，其某些单核苷酸多态性（SNP）（如rs9939609）已被反复证实能增加肥胖风险。本研究观察到FTO表达上调与脂联素水平升高并存，这与某些研究中观察到的“脂联素悖论”（即在某些肥胖个体中脂联素水平并不降低甚至升高）以及代谢健康型肥胖（MHO）表型可能相符，提示存在代偿机制。MC4R传统上被认为是中枢调节食欲的关键受体，但本研究证实其在人胃组织中也有表达，并且其表达水平与胰岛素抵抗（HOMA-IR）正相关。这将其功能拓展至外周代谢调控，可能与肠道激素（如肽YY和GLP-1）的分泌调节有关，从而影响糖代谢。

关于脂联素在肥胖组中异常升高的发现，作者认为这可能是一种保护性的代偿反应，特别是考虑到该肥胖队列同时表现出相对较高的HDL水平，这符合MHO表型的部分特征。脂联素已知具有胰岛素增敏、抗炎和抗动脉粥样硬化作用，其升高可能旨在对抗肥胖相关的代谢异常。瘦素在肥胖亚组中与BMI负相关的结果与常规认知（瘦素水平通常与体脂量正相关）不符，作者分析可能与样本量、研究对象未伴有明显胰岛素抵抗或采样条件（术前空腹状态）有关。Ghrelin水平无组间差异，则可能与样本量、饮食因素或肥胖状态下可能存在的ghrelin抵抗有关。

综上所述，这项研究首次在人体中同步评估了胃组织FTO和MC4R基因表达与循环脂肪因子水平，揭示了肥胖个体胃局部基因表达谱的显著改变（FTO上调和MC4R下调），并发现了其与脂联素水平异常及胰岛素抵抗的潜在关联。这些发现强调了胃作为重要的外周代谢器官，其局部分子变化可能参与肥胖的全身性代谢失调。该研究将肥胖的遗传易感性与外周组织特异性表达和激素调控联系起来，为理解肥胖的复杂病理生理机制提供了新视角。未来研究可着眼于纵向观察代谢手术或饮食干预后这些基因表达的变化，并结合基因分型和表观遗传学分析，以期发现新的治疗靶点，为肥胖的个体化治疗策略开辟新的道路。