抗生素使用与乳腺癌生存率：一项基于英格兰和威尔士人群的队列研究

《Nature Communications》：Antibiotic use and survival from breast cancer: A population-based cohort study in England and Wales

本研究针对抗生素可能通过改变肠道菌群影响乳腺癌预后的科学假说，利用英格兰和威尔士大规模人群队列数据（n=44,452），系统评估了乳腺癌诊断后口服抗生素使用与癌症特异性死亡率之间的关联。研究发现，虽然总体抗生素使用无显著关联，但频繁使用（≥12次处方）与乳腺癌特异性死亡风险增加62%相关，然而该关联在调整感染等因素后减弱，且非乳腺癌死亡风险同样升高，提示可能存在混杂因素，为临床合理使用抗生素提供了重要循证依据。

　　

在乳腺癌治疗领域，一个日益受到关注的问题是：常用抗生素是否会无意中影响患者的生存机会？近年来，科学研究逐渐揭示了人体内微观世界——肠道微生物群（Gut Microbiota）与癌症之间的复杂联系。特别是在乳腺癌研究中，动物实验带来了令人警惕的发现：抗生素的使用可能通过改变肠道菌群平衡，进而加速肿瘤生长。这些发现于2019年和2021年相继发表在权威科学期刊上，展示了在多种乳腺癌小鼠模型中，包括常见的头孢类抗生素在内的药物均显示出促进肿瘤进展的效果。

然而，动物实验的结果能否直接推广到人类患者？这是临床医学面临的关键问题。一方面，英国每年抗生素使用量惊人——每100人就有约50张处方，其中相当一部分可能是不必要的；另一方面，乳腺癌是女性中最常见的癌症之一，预计到2030年，英国将有120万女性带癌生存。如果抗生素确实对乳腺癌预后产生负面影响，那么这将是一个重大的公共卫生问题。

此前的人类研究规模有限且结果不一。一项针对4,216名乳腺癌患者的研究提示频繁使用抗生素可能与乳腺癌复发风险增加有关，但证据不够充分。另一项针对772名三阴性乳腺癌患者的研究则发现，抗生素处方数量与癌症特异性死亡率之间存在正相关。这些初步证据指向了一个亟待解答的问题：在更大规模的人群中，抗生素使用与乳腺癌生存率之间究竟存在怎样的关联？

为了回答这一关键问题，由Chris R. Cardwell教授领导的研究团队在《Nature Communications》上发表了这项名为“抗生素使用与乳腺癌生存率：一项基于英格兰和威尔士人群的队列研究”的论文。研究人员开展了一项大规模、基于人群的队列研究，旨在系统评估乳腺癌诊断后口服抗生素使用与癌症特异性死亡率之间的关系。

研究人员采用了注册报告（Registered Report）的形式，这是一种新兴的科学出版模式，强调研究设计的透明性和可重复性。该研究的第一阶段协议已于2023年11月被期刊接受，确保了分析方法的预先指定，减少了结果选择性报告的风险。

研究团队利用了两个独立的高质量数据源：来自英格兰的QResearch数据库和来自威尔士的SAIL Databank。这些数据库包含了癌症登记、死亡率记录、初级保健处方数据和医院记录之间的链接，为研究提供了全面的人口健康信息。研究纳入了2000年至2019年间被诊断为1-3期乳腺癌的女性患者，排除了有其他浸润性癌症病史（非黑色素瘤皮肤癌除外）的患者。

研究的主要暴露因素是乳腺癌诊断后口服抗生素的使用情况，基于英国国家处方集（British National Formulary）的分类从电子GP处方记录中获取。抗生素使用被分类为任何使用、使用频率（1-5、6-11、12次及以上处方）以及按抗生素类别（如青霉素、头孢菌素等）进行分析。主要结局指标是乳腺癌特异性死亡率，定义为死亡根本原因为乳腺癌（ICD-10代码C50），数据来自国家死亡率记录。

统计分析采用了时间依赖的Cox比例风险模型，调整了多种潜在混杂因素，包括年龄、诊断年份、癌症分期和分级、治疗方案（手术、放疗、化疗）、激素治疗使用、合并症、药物使用（如他汀类药物、阿司匹林、二甲双胍）、社会经济 deprivation 状况等。抗生素使用作为时间依赖变量处理，并采用了12个月的滞后期以减少反向因果关系的影响。研究还进行了广泛的敏感性分析，以检验结果的稳健性。

研究结果

患者特征

最终分析纳入了44,452名1-3期乳腺癌患者（英格兰28,750名，威尔士15,702名）。中位随访时间为5.7-7.3年，共记录了4,577例乳腺癌特异性死亡。在英格兰，71%的患者在诊断后接受了抗生素治疗，8%接受了12次或更多抗生素处方；在威尔士，相应比例分别为79%和15%。接受更多抗生素处方的患者往往在较早的年份被诊断，反映了更长的随访时间。其他特征在不同抗生素使用组间基本相似。

抗生素使用与乳腺癌特异性死亡率

汇总分析显示，与未使用者相比，诊断后使用任何抗生素与乳腺癌特异性死亡率之间无显著关联（调整后HR=1.07，95% CI 0.87-1.33）。然而，使用12次或更多抗生素处方的患者显示乳腺癌特异性死亡率显著增加（汇总调整后HR=1.62，95% CI 1.31-2.01）。这一关联在英格兰和威尔士队列中一致。

按抗生素类别分析

不同类别的抗生素与乳腺癌特异性死亡率的关联大体相似。排除使用人数较少的抗生素（如克林霉素、磺胺类药物等）后，汇总调整风险比从青霉素的1.09（95% CI 0.87-1.37）到甲硝唑的1.28（95% CI 1.11-1.48）不等。

敏感性分析

敏感性分析结果显示，在调整感染、使用更长的滞后期或限制在诊断后5年内使用的抗生素后，关联性有所减弱。例如，额外调整感染后，使用12次或更多抗生素的汇总调整风险比降至1.44（95% CI 1.14-1.81）。当使用2年滞后期时，使用12次或更多抗生素的汇总调整风险比为1.40（95% CI 1.19-1.65）。将分析限制在诊断后5年内使用的抗生素时，使用12次或更多抗生素的汇总调整风险比进一步降至1.33（95% CI 0.95-1.84），且无统计学显著性。

不同死亡率结局的分析

抗生素使用与全因死亡率的关联更强。与未使用者相比，使用12次或更多抗生素的患者全因死亡率汇总调整风险比为1.76（95% CI 1.36-2.29）。重要的是，使用12次或更多抗生素的患者，在乳腺癌不是根本死因的死亡风险也显著增加（汇总调整后HR=1.69，95% CI 1.19-2.41）。

亚组分析

按激素受体状态进行的亚组分析显示，抗生素使用与乳腺癌特异性死亡率之间的关联在雌激素受体阳性乳腺癌和雌激素受体阴性乳腺癌患者中相似。

研究结论与意义

这项大规模队列研究提供了关于抗生素使用与乳腺癌预后之间关系的重要见解。研究表明，虽然总体抗生素使用与乳腺癌特异性死亡率无显著关联，但频繁使用抗生素（12次或更多处方）与乳腺癌特异性死亡风险增加相关。

然而，多种证据表明这种关联可能主要反映了混杂因素而非因果关系：首先，关联性在调整感染记录后减弱，提示感染本身可能是影响死亡率的重要因素；其次，使用更长的滞后期或限制在诊断后早期使用的抗生素时，关联性减弱，这与癌症进展导致感染和抗生素使用增加的反向因果关系一致；最重要的是，频繁抗生素使用者非乳腺癌相关死亡风险同样升高，强烈提示存在与乳腺癌无关的混杂因素，如患者的一般健康状况较差、衰弱等。

这些发现对临床实践具有重要意义。它们提示，对于需要多次抗生素治疗的乳腺癌患者，其较高的死亡率可能更多与患者的基础健康状况和感染负担有关，而非抗生素对肠道微生物群的直接效应。这有助于缓解患者和临床医生对必要抗生素使用的担忧。

研究的主要优势包括大规模人群队列、长期随访、预先注册的分析方案以及两个独立数据源的验证。局限性包括其观察性设计无法完全排除残余混杂，缺乏癌症复发数据，以及未捕获医院内处方的抗生素。

未来研究需要前瞻性设计，更详细地收集关于癌症复发、感染类型和时机、衰弱状态以及益生菌使用等信息，以进一步阐明抗生素、肠道微生物群与乳腺癌预后之间的复杂关系。

总之，这项研究强调了在解释抗生素使用与癌症结局之间关联时谨慎考虑混杂因素的重要性。虽然抗生素的合理使用始终是重要的临床目标，但当前证据并不支持对乳腺癌患者避免必要抗生素治疗。