阿立哌唑与奥氮平、喹硫平和利培酮对严重精神疾病主要不良心血管事件风险的靶点试验模拟研究

《Nature Communications》：Risk of major adverse cardiovascular events with aripiprazole versus olanzapine, quetiapine, and risperidone in severe mental illness: a target trial emulation

本研究针对严重精神疾病(SMI)患者心血管风险高但缺乏不同二代抗精神病药物长期心血管安全性对比证据的问题，通过靶点试验模拟(target trial emulation)框架，利用英国临床实践研究数据链(CPRD)数据，比较了阿立哌唑与奥氮平、喹硫平、利培酮的5年主要不良心血管事件(MACE)风险。结果显示，初始治疗组间MACE风险无显著差异，但持续使用阿立哌唑的患者MACE风险显著低于利培酮。这项研究为SMI患者的个体化用药提供了重要循证依据。

　　

严重精神疾病患者面临着比普通人群高出78%的心血管疾病风险，这种过早死亡的主要驱动因素使得抗精神病药物的心血管安全性成为临床决策的关键考量。虽然第二代抗精神病药物在控制症状方面效果相似，但它们的代谢副作用特征存在显著差异——阿立哌唑被认为具有更有利的短期代谢特征，而奥氮平和喹硫平则与较大的体重增加风险相关。这种差异引发了重要临床问题：在长期治疗中，不同抗精神病药物对严重心血管结局的影响是否也存在差异？

由于进行大规模随机对照试验(RCT)评估主要不良心血管事件(MACE)面临样本量、随访时间和成本等实际挑战，伦敦大学学院的研究团队创新性地采用靶点试验模拟(target trial emulation)方法，利用英国临床实践研究数据链(CPRD)的电子健康记录数据，模拟了一个多臂随机对照试验。这项发表在《Nature Communications》的研究比较了阿立哌唑与奥氮平、喹硫平和利培酮在严重精神疾病患者中的5年MACE风险，为这一重要临床问题提供了迄今为止最全面的证据。

研究方法上，团队基于CPRD GOLD和Aurum数据库，链接了医院住院统计(HES)和国家统计局(ONS)死亡登记数据，纳入了2005-2014年间20，404名40-99岁诊断为严重精神疾病（包括精神分裂症、双相情感障碍和其他非器质性精神病）并初始使用四种抗精神病药物单药治疗的患者。研究采用广义重叠加权(generalized overlap weighting)等先进统计方法控制混杂偏倚，同时进行了按方案(per-protocol)分析和多种敏感性分析确保结果稳健性。

研究结果

意向治疗分析显示风险相当

在意向治疗(intention-to-treat)分析中，研究人员发现初始使用阿立哌唑的患者5年MACE风险与奥氮平（风险比[RR]：1.03，95%置信区间[CI]：0.78-1.32）、喹硫平（RR：1.02，95%CI：0.72-1.32）和利培酮（RR：0.88，95%CI：0.67-1.17）相当，均无统计学显著差异。每1000例接受阿立哌唑治疗的患者中，预计发生50.6例MACE事件（95%CI：37.7-56.6），与对照药物的风险差异均不显著。这一模式在6个月MACE风险和5年各MACE组分（非致命性卒中、非致命性心肌梗死和心血管死亡）分析中保持一致。

亚组分析揭示特定人群差异

尽管总体人群风险相当，但亚组分析发现了重要的效应修饰因素。年龄、种族和起始剂量对5年MACE风险存在显著效应修饰作用（Wald p值分别为<0.001、0.014和0.003）。特别值得注意的是，在基线年龄<55岁的患者中，初始使用阿立哌唑的患者MACE风险显著低于利培酮（RR：0.60，95%CI：0.32-0.91）。这一发现提示年轻患者可能从阿立哌唑治疗中获得额外心血管保护效益。

按方案分析发现利培酮风险增加

在按方案(per-protocol)分析中，结果呈现出不同模式。持续使用阿立哌唑的患者5年MACE风险显著低于持续使用利培酮的患者（风险差异：-27.8事件/1000人，95%CI：-36.5至-7.6；RR：0.58，95%CI：0.39-0.84）。而与奥氮平（RR：0.77，95%CI：0.51-1.10）和喹硫平（RR：0.90，95%CI：0.53-1.24）相比，风险虽低但未达到统计学显著性。中位加权按方案随访时间为2.15年，期间阿立哌唑组有45.3%的患者不再坚持原治疗方案，与其他组别相当。

敏感性分析证实结果稳健性

研究进行了全面的敏感性分析，包括不同建模方法、混杂处理策略、完整病例分析和更宽松的入组标准等。所有分析均证实了主要结果的稳健性，特别是阿立哌唑与利培酮在按方案分析中的风险差异保持一致。使用逆概率删失加权(inverse probability of censoring weighting)方法后，持续使用阿立哌唑与利培酮的5年风险差异为-26.0事件/1000人（95%CI：-35.0至-6.5），进一步支持了主要发现。

研究结论与意义

这项靶点试验模拟研究为严重精神疾病患者的抗精神病药物选择提供了重要启示。首先，初始治疗选择阿立哌唑、奥氮平、喹硫平或利培酮对长期严重心血管事件风险的影响相当，这一发现可缓解临床医生和患者对某些药物心血管安全性的担忧，支持基于个体化因素的灵活决策。其次，研究提示对于许多患者，抗精神病药物选择在升高的心脑血管风险中可能仅扮演相对次要角色，强调需要同时关注体力活动、饮食、物质使用、躯体健康管理和社会决定因素等多重可改变风险因素。

然而，按方案分析中发现的持续阿立哌唑使用相对于利培酮的风险降低值得高度重视。如果这一发现被后续研究证实，阿立哌唑可能成为比利培酮更谨慎的长期选择。这种差异的可能机制包括QTc间期延长等药物特异性效应，需要进一步研究阐明。

该研究的优势在于使用大规模关联的全国性数据、采用靶点试验模拟框架减少方法学偏倚、应用广义重叠加权聚焦临床均衡(clinical equipoise)人群，以及使用标准化的MACE定义。局限性包括潜在未测量混杂、缺乏药物配发数据、仅关注严重结局以及结果外推性限制等。

总之，这项研究填补了严重精神疾病患者长期抗精神病治疗心血管安全性证据的重要空白。对于处于临床均衡的患者，抗精神病药物选择似乎对最严重长期心血管事件风险无显著影响，但阿立哌唑可能为特定人群提供额外保护。未来研究需要复制阿立哌唑与利培酮的风险差异发现，并深入探索剂量、治疗时长和停药后风险时程等关键问题。