奈玛特韦/利托那韦与莫努匹拉韦降低COVID-19住院患者短期及长期心血管并发症风险的有效性研究：一项靶试验模拟研究

《Nature Communications》：Effectiveness of nirmatrelvir/ritonavir and molnupiravir in reducing the risk of short-term and long-term cardiovascular complications of COVID-19: a target trial emulation study

本研究针对COVID-19抗病毒药物对心血管结局的影响尚不明确的问题，通过靶试验模拟设计评估了奈玛特韦/利托那韦(Nirmatrelvir/ritonavir)和莫努匹拉韦(Molnupiravir)对住院患者心血管并发症的预防效果。结果显示奈玛特韦/利托那韦可显著降低短期(0-21天)和长期(22-365天)心血管死亡、MACE等9种结局风险，而莫努匹拉韦仅显示短期获益。该研究为COVID-19住院患者抗病毒药物选择提供了重要循证依据。

　　

新冠病毒(SARS-CoV-2)感染不仅会引发急性呼吸道症状，更可能带来长期的心血管系统损伤。大量研究表明，即使是康复后的COVID-19患者，其发生缺血性心脏病、心律失常、心力衰竭等心血管事件的风险也会显著增加，这种影响可能持续数月甚至数年。特别是在需要住院治疗的重症患者中，这种心血管后遗症的风险更为突出。然而，对于临床上广泛使用的两种主要抗病毒药物——奈玛特韦/利托那韦(商品名Paxlovid)和莫努匹拉韦，它们在降低COVID-19患者心血管并发症风险方面的效果如何，尤其是在住院患者群体中，目前仍缺乏充分的证据。

为了解决这一重要临床问题，由香港中文大学Zihao Guo和Yuchen Wei作为共同第一作者的研究团队，在《Nature Communications》上发表了一项重要研究。他们采用创新的靶试验模拟(Target Trial Emulation)研究设计，利用中国香港地区全人群的住院电子病历数据，系统评估了这两种抗病毒药物对COVID-19住院患者短期和长期心血管并发症的预防效果。

研究人员采用了靶试验模拟框架中的克隆-删失-加权(CCW)方法，包括将合格患者在基线时按1:1比例克隆到治疗组和对照组，在5天治疗窗口期内对偏离治疗方案的患者进行删失，然后使用逆概率删失加权(IPCW)平衡组间差异。研究纳入了2022年3月11日至2023年10月10日期间44,030名首次SARS-CoV-2检测阳性且住院的成年患者，其中奈玛特韦/利托那韦试验包含14,842名接受治疗者和19,660名未接受任何抗病毒治疗的对照者；莫努匹拉韦试验包含10,053名接受治疗者和22,163名对照者。主要评估了9种心血管结局在短期(0-21天)和长期(22-365天)内的发生风险。

短期 outcomes

Effect of nirmatrelvir/ritonavir

结果显示，在短期随访期间(中位21天)，与未治疗组相比，使用奈玛特韦/利托那韦可显著降低心血管死亡率(调整后风险差[RD]=-0.97%，调整后风险比[HR]=0.45)、复合心血管并发症(RD=-3.02%，HR=0.55)、主要不良心脏事件(MACE)(RD=-2.13%，HR=0.47)、脑血管疾病(RD=-0.91%，HR=0.43)、心律失常(RD=-0.67%，HR=0.68)、缺血性心脏病(RD=-1.14%，HR=0.38)和其他心脏疾病(RD=-0.87%，HR=0.51)的风险。而炎症性心脏病和血栓性疾病的风险在两组间无显著差异。

Effect of molnupiravir

莫努匹拉韦在短期也显示出对多种心血管结局的保护作用，包括心血管死亡率(RD=-1.03%，HR=0.66)、复合心血管并发症(RD=-1.36%，HR=0.80)、MACE(RD=-1.02%，HR=0.75)、脑血管疾病(RD=-0.74%，HR=0.57)、其他心脏疾病(RD=-0.66%，HR=0.73)和血栓性疾病(RD=-0.16%，HR=0.54)。但心律失常、缺血性心脏病和炎症性心脏病的风险在两组间无显著差异。

长期 outcomes

Effect of nirmatrelvir/ritonavir

在长期随访期间(中位365天)，奈玛特韦/利托那韦的获益更为明显。与对照组相比，治疗组在心血管死亡率(RD=-0.81%，HR=0.61)、复合心血管并发症(RD=-1.50%，HR=0.73)、MACE(RD=-1.23%，HR=0.70)、脑血管疾病(RD=-0.53%，HR=0.66)、心律失常(RD=-0.73%，HR=0.63)、缺血性心脏病(RD=-0.21%，HR=0.75)和其他心脏疾病(RD=-0.84%，HR=0.70)方面均表现出显著风险降低。炎症性心脏病和血栓性疾病的风险降低也达到了边际显著性水平。

Effect of molnupiravir

相比之下，莫努匹拉韦在长期心血管保护方面的效果较为有限。在所有评估的心血管结局中，仅对心血管死亡率显示出边际显著的风险降低(RD=-0.37%，HR=0.81)，而其他结局的风险与对照组相比无显著差异。

Subgroup and sensitivity analyses

亚组分析显示，在65岁以上患者中，两种药物的效果与主要分析结果基本一致。而在≤65岁的较年轻患者中，效果估计值与主要分析存在差异，但置信区间较宽。按性别分层的亚组分析结果与主要分析相似。在疫苗接种状态亚组中，虽然接种疫苗患者的结果与主要发现基本一致，但在未接种疫苗亚组中，奈玛特韦/利托那韦仅与复合心血管并发症、MACE和心律失常的长期风险降低相关。敏感性分析通过改变心血管结局的评估期、调整结局事件的历史期以及使用Fine-Gray模型等方法，结果均与主要分析一致。

这项研究通过严谨的靶试验模拟设计，首次在大型住院患者队列中证实了奈玛特韦/利托那韦在降低COVID-19相关短期和长期心血管并发症风险方面的显著效果。研究结果具有重要的临床意义和公共卫生价值，为COVID-19住院患者的抗病毒药物选择提供了高级别循证医学证据。特别是在当前Omicron变异株流行背景下，研究结果对新发变异株可能仍具有参考价值。

研究的优势在于使用了以Omicron变异株为主的大型人群队列，减少了变异株异质性的影响，且数据来源于覆盖香港约90%住院患者的公立医院系统，确保了数据的完整性和准确性。然而，研究也存在一些局限性，如结果不能推广到轻症门诊患者，某些心血管结局事件数较少可能导致统计效能不足，以及可能存在未测量的混杂因素等。

综上所述，这项靶试验模拟研究为COVID-19抗病毒药物的心血管保护作用提供了有力证据，支持在住院患者中优先使用奈玛特韦/利托那韦而非莫努匹拉韦，以预防严重的心血管后遗症。随着COVID-19向地方性流行转变，这类关于长期并发症预防的研究将对慢性病管理策略的制定产生深远影响。