呋喹替尼联合信迪利单抗治疗晚期错配修复功能完整型子宫内膜癌：一项多中心、单臂、Ib/II期临床试验

《Nature Communications》：Fruquintinib plus sintilimab in patients with advanced endometrial cancer with mismatch-repair proficient status: a multicenter, single-arm, phase Ib/II trial

针对既往治疗失败的晚期错配修复功能完整型子宫内膜癌患者，本研究评估了呋喹替尼联合信迪利单抗的疗效与安全性。结果显示，独立评审委员会评估的客观缓解率(ORR)为32.7%，中位无进展生存期(PFS)为8.6个月，且安全性可控。该方案为这一治疗选择有限的人群提供了新的治疗希望。

　　

子宫内膜癌是全球女性第六大常见癌症，其中约70%的患者属于错配修复功能完整型。对于一线含铂化疗失败后的患者，传统化疗或免疫单药治疗的疗效有限，客观缓解率(ORR)仅为15.1%和3.1%，中位无进展生存期(PFS)分别为3.8个月和1.8个月。尽管仑伐替尼联合帕博利珠单抗已在国外获批用于此类患者，但在中国尚未获批，因此，晚期错配修复功能完整型子宫内膜癌患者仍存在巨大的未满足的医疗需求。

为了填补这一空白，由吴小华教授领衔的研究团队在《Nature Communications》上发表了FRUSICA-1研究子宫内膜癌队列的主要分析结果。该研究旨在评估呋喹替尼（一种高选择性血管内皮生长因子受体抑制剂）联合信迪利单抗（一种抗程序性死亡受体-1单抗）在既往治疗过的晚期错配修复功能完整型子宫内膜癌患者中的疗效和安全性。

研究结果显示，该联合方案展现出令人鼓舞的抗肿瘤活性和可控的安全性。独立评审委员会评估的ORR达到32.7%，中位PFS为8.6个月，中位总生存期(OS)为21.8个月，显著优于历史数据。基于此，该方案已在中国获得附条件批准，成为国内首个获批用于该适应症的“抗血管生成+抗PD-1”联合疗法。

关键方法

本研究为一项多中心、单臂、Ib/II期临床试验。研究纳入了98例既往接受过不超过两线含铂方案治疗的晚期错配修复功能完整型子宫内膜癌患者。所有患者均接受呋喹替尼（5 mg，口服，每日一次，用药2周/停药1周）联合信迪利单抗（200 mg，静脉输注，每3周一次）治疗。主要终点为独立评审委员会评估的客观缓解率。次要终点包括研究者评估的客观缓解率、疾病控制率、缓解持续时间、无进展生存期、总生存期和安全性。

研究结果

患者基线特征

截至2024年5月15日数据截止，共98例患者入组并接受治疗，其中76例为关键队列。患者中位年龄为57.8岁，所有患者均为亚洲人。所有患者既往均接受过含铂联合紫杉类药物治疗，其中22.4%的患者既往接受过贝伐珠单抗治疗。

疗效结果

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  客观缓解率：独立评审委员会评估的关键队列客观缓解率为31.6%，总人群客观缓解率为32.7%，均显著超过了预设的16%的疗效边界。
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  疾病控制率：关键队列和总人群的疾病控制率分别为82.9%和83.7%。
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  缓解持续时间：总人群中位缓解持续时间长达20.5个月，关键队列为17.9个月。
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  无进展生存期：总人群中位无进展生存期为8.6个月，关键队列为7.1个月。
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  总生存期：总人群和关键队列的中位总生存期均为21.8个月，24个月总生存率分别为45.6%和41.2%。

安全性结果

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  治疗相关不良事件：98.0%的患者发生了治疗相关不良事件，60.2%的患者发生了≥3级治疗相关不良事件。
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  常见不良事件：最常见的≥3级治疗相关不良事件为高血压（17.3%）、手足皮肤反应（11.2%）和高甘油三酯血症（10.2%）。
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  免疫相关不良事件：75.5%的患者发生了免疫相关不良事件，最常见的是甲状腺功能减退（45.9%）、甲状腺功能亢进（25.5%）和促甲状腺激素升高（24.5%）。
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  治疗调整：15.3%的患者因治疗相关不良事件永久停用研究药物，40.8%的患者因治疗相关不良事件降低了呋喹替尼的剂量。

结论与讨论

本研究证实，呋喹替尼联合信迪利单抗在既往治疗过的晚期错配修复功能完整型子宫内膜癌患者中，展现出与仑伐替尼联合帕博利珠单抗相当的疗效，客观缓解率、无进展生存期和总生存期均显著优于传统化疗或免疫单药治疗。该联合方案的安全性与已知的“抗血管生成+免疫检查点抑制剂”联合治疗的安全性特征一致，未发现新的安全性信号。

基于FRUSICA-1研究的结果，呋喹替尼联合信迪利单抗已在中国获得附条件批准，成为国内首个获批用于该适应症的联合疗法，为既往治疗失败的晚期错配修复功能完整型子宫内膜癌患者提供了新的、有效的治疗选择。