病毒DNA元件竟然有助于控制早期胚胎发育

　　

转座元件是可以在基因组中移动的DNA片段。许多这类DNA序列起源于远古时期，当时病毒在感染过程中将其遗传物质插入到我们祖先的基因组中。如今，这些病毒转座元件约占哺乳动物基因组的8-10%。 

曾经被视为“垃圾”DNA的转座因子，如今我们知道，许多转座因子在基因的开启和关闭过程中发挥着重要作用，尤其是在早期发育阶段。它们在体内扮演着多种有益和有害的角色，例如，有些转座因子有助于调节正常的免疫反应，而另一些则会破坏基因，并导致癌症等疾病。 

早期发展中的关键转折点 

由伦敦数学研究所（LMS）染色质与发育研究组负责人Michelle Percharde博士和前博士后研究员Paul Chammas博士领导的最新研究，聚焦于一种名为MERVL的病毒转座元件。当小鼠胚胎发育至两细胞期时，这种元件会在短时间内高度活跃——此时受精卵分裂成两个细胞，并首次启动自身的基因组。处于这种状态的细胞被认为是“全能的”，这意味着它们可以分化形成胚胎的所有细胞类型以及胎盘等胚外组织。 

MERVL 作为一个中心开关，激活一个庞大的基因网络，该网络专门针对二细胞发育阶段——但其确切作用尚不清楚。 

解开网络 

为了探究MERVL的作用，研究团队利用一种名为CRISPR激活的基因编辑技术，在小鼠胚胎干细胞中激活MERVL元件，以模拟双细胞胚胎的发育过程。在仅激活MERVL的细胞中，这些细胞看起来与双细胞期细胞仅有部分相似之处，但仍具备一些全能性特征。研究人员将这种中间状态描述为“中间表型”。他们证明，单独激活MERVL足以在早期胚胎发育过程中产生全能性特征。 

转座元件并非坏人 

MERVL 由一种名为 Dux 的转录因子（一种帮助基因开启和关闭的蛋白质）激活。Dux 对于启动双细胞发育程序至关重要，但当其活性过长时，会对细胞产生毒性并导致细胞死亡。 

为了确定MERVL是否在这些有害影响中发挥作用，研究团队使用相同的CRISPR系统激活了Dux基因。他们发现Dux不仅激活了MERVL，还激活了许多其他基因。在这种情况下，他们发现Dux激活了一种名为Noxa的蛋白质，该蛋白质会触发细胞死亡。这证实了Dux而非MERVL才是造成细胞某些负面影响的罪魁祸首。 

“通过比较这些不同背景下发生的事情，我们可以看出，在这种情况下，转座元素并不是坏人，”Paul说，“我们已经成功地开始揭示网络不同部分在早期发展中扮演的一些不同角色。” 

对肌肉萎缩症的影响 

人类的Dux蛋白被称为DUX4。虽然它可能对早期发育至关重要，但此后必须永久关闭。某些基因突变会导致成人体内DUX4异常激活，从而引发一种名为面肩肱型肌营养不良症（FSHD）的疾病。在这些患者中，DUX4会导致肌肉细胞死亡等问题，进而导致进行性肌无力和萎缩。 

研究团队在研究人类细胞中的DUX4时发现，DUX4还能提高人体内NOXA的水平。有趣的是，当他们研究患者样本时，发现病情最严重的患者体内NOXA的水平最高。 

这表明NOXA可能是该疾病的潜在治疗靶点。开发抑制NOXA的药物可以阻止细胞死亡，从而有助于提高患者肌肉细胞的存活率。 

LMS 染色质与发育研究组负责人Michelle Percharde 博士说：“更广泛地说，面肩肱型肌营养不良症是一种复杂的疾病——尽管患者的所有细胞都存在导致该疾病的基因改变，但只有一部分细胞会激活DUX4。了解是什么触发了肌肉细胞中DUX4的激活，以及这种激活与早期发育阶段的激活有何不同，是我们希望在未来研究中探索的关键问题。

Michelle是伦敦数学学会染色质与发育研究组的负责人，也是伦敦帝国理工学院的荣誉高级讲师。

本研究由英国研究与创新署 (UKRI) 和医学研究理事会 (MRC) 资助。