《Critical Reviews in Oncology/Hematology》：Chondrosarcoma: Clinical Behavior, Molecular Mechanisms, and Emerging Therapeutic Strategies
软骨肉瘤是第二常见的原发性恶性骨肿瘤。尽管总体5年生存率约为70%~75%，但高级别肿瘤及侵袭性软骨肉瘤亚型预后极差。广泛手术切除仍是局限性疾病的标准治疗方案，可实现治愈；然而针对不可切除或转移性软骨肉瘤的有效疗法仍存在未满足的临床需求。基于临床前研究及患者肿瘤样本分析，研究人员已明确驱动软骨肉瘤发生发展的多条分子机制，包括异柠檬酸脱氢酶1/2（IDH1/2）及肿瘤蛋白p53（TP53）突变、促肿瘤信号通路过度激活及程序性死亡配体1（PD-L1）表达。本综述系统阐述软骨肉瘤各亚型特征、诊断方法、预后影响因素及分子改变，进而讨论当前及新兴治疗策略，重点关注针对晚期软骨肉瘤的靶向治疗与免疫治疗的临床试验，涵盖IDH1/2抑制剂、多激酶抑制剂、死亡受体5（DR5）激动剂及其他潜在新型治疗手段。
1. 引言
软骨肉瘤是一类异质性恶性软骨来源肿瘤，美国年发病率约为1/200000，是第二常见的原发性恶性骨肿瘤。该病好发于中老年人群，发病高峰为50~70岁，总体5年生存率为70%~75%。软骨肉瘤包含多个亚型，其中经典型占比最高，达85%~90%。各亚型的分子特征、组织学表现、临床特点及预后存在显著差异。多数患者初诊时为低级别病变，以手术治疗为主，但不可切除或转移性软骨肉瘤仍缺乏有效治疗方案，存在显著未满足的临床需求。本综述将系统梳理软骨肉瘤的亚型分类、临床表现、诊断路径、预后因素及驱动肿瘤进展的分子机制，并重点探讨针对不可切除及转移性软骨肉瘤的现有及未来治疗选择，同时分析药物研发过程中的局限与挑战。
2. 软骨肉瘤亚型
不同软骨肉瘤亚型的预后、好发部位、发病年龄及分子特征差异显著。经典型软骨肉瘤常见分子改变为IDH突变及TP53突变，5年生存率约70%；去分化型常见IDH突变、TP53突变、p16表达缺失及PD-L1表达，5年生存率仅11%~24%，是所有亚型中预后最差的；间叶型特征性改变为HEY1-NCOA2融合及CDKN2A缺失，5年生存率37.6%~66%；透明细胞型以p16表达缺失为主要分子特征，5年生存率62.3%；骨膜型则携带IDH突变，5年生存率68.1%。
3. 经典型软骨肉瘤
经典型软骨肉瘤最常累及股骨远近端、肱骨近端及骨盆。约90%为1~2级，仅5%~10%为3级，后者复发及转移风险显著升高。依据2020版世界卫生组织肿瘤分类标准，四肢骨骼的1级软骨肉瘤现称为非典型软骨样肿瘤，“1级软骨肉瘤”仅用于描述中轴骨骼的1级病变。约85%的经典型软骨肉瘤为中心型，起源于髓腔，多见于长骨（如股骨、肱骨）干骺端；15%为外周型，起源于骨软骨瘤的软骨帽，好发于骨盆（尤其是髂骨）及肩胛骨等扁骨。继发性中心型软骨肉瘤多与Ollier病及Maffucci综合征相关，而多发性遗传性外生骨疣更易诱发外周型软骨肉瘤。中心型主要由IDH1/2突变驱动，外周型则与EXT1/2突变相关，这些分子差异可能影响治疗应答及药物研发方向。
4. 去分化软骨肉瘤
去分化软骨肉瘤由低级别软骨肿瘤或软骨肉瘤转化而来，包含界限清晰的低级别软骨成分与高级别非软骨肉瘤成分，后者多为高级别骨肉瘤或未分化多形性肉瘤。该亚型侵袭性极强，5年生存率仅为11%~24%，是所有亚型中预后最差的。
5. 间叶型软骨肉瘤
间叶型软骨肉瘤占所有软骨肉瘤比例不足10%，属于侵袭性亚型。患者发病年龄较其他亚型更低，中位诊断年龄为32岁。该亚型具有显著的迟发性复发及转移特征，复发及转移可发生于原发灶确诊后长达20年。
6. 透明细胞软骨肉瘤
透明细胞软骨肉瘤为罕见亚型，仅占1%~2%。其肿瘤细胞胞质透亮，好发于长骨骨骺，多为低级别病变，易与软骨母细胞瘤混淆——后者主要见于儿童，而透明细胞软骨肉瘤好发于成人。该亚型生长相对惰性，但局部复发及转移可极晚发生，已有报道显示局部复发可出现在诊断后24年，转移可出现在诊断后23年。
7. 骨外黏液样软骨肉瘤
骨外黏液样软骨肉瘤并非真正意义上的软骨肉瘤，本研究仍将其纳入以完善分类并澄清命名误区。与其他亚型不同，该肿瘤多起源于软组织，偶见原发于骨骼的个案报道，且无软骨分化特征。尽管局部复发率及转移率较高，但其生长速度相对缓慢。
7.1 骨膜软骨肉瘤
骨膜软骨肉瘤（曾称皮质旁软骨肉瘤）为罕见亚型，占比不足1%。其起源于骨膜，于骨表面生长，可侵犯髓腔，但髓腔侵犯率的文献报道差异较大（8%~86%）。
7.2 继发性软骨肉瘤
继发性软骨肉瘤多由良性病变转化而来，最常见为内生软骨瘤及骨软骨瘤，少数起源于滑膜软骨瘤病或软骨黏液样纤维瘤。该亚型多为低至中级别，良性病变恶变风险在多发性遗传性外生骨疣、Ollier病及Maffucci综合征患者中显著高于普通人群。
8. 临床表现与诊断方法
8.1 临床表现
最常见的首发症状为夜间加重的骨或关节疼痛，部分患者因肿瘤侵蚀破坏骨质出现病理性骨折。骨膜软骨肉瘤、向骨外生长的高级别软骨肉瘤及起源于骨软骨瘤的继发性软骨肉瘤患者可出现可触及的肿块。对于已知存在可触及骨软骨瘤的患者，若成年后仍出现骨软骨瘤体积增大，需警惕继发性软骨肉瘤可能。
9. 诊断方法
软骨肉瘤的诊断需结合临床评估、影像学及组织学检查。平片是最常用的初筛手段，增强计算机断层扫描（CT）及磁共振成像（MRI）则广泛用于诊断及手术规划。氟脱氧葡萄糖（FDG）-正电子发射断层扫描（PET）及PET-CT在鉴别良恶性病变中也显示出应用价值。不同病变的影像学表现各异：内生软骨瘤可见环形/弧形钙化（爆米花样钙化），骨软骨瘤应与髓腔连续，呈蒂状或宽基底生长，邻近骺板并向关节对侧生长；成年后软组织钙化增多或与髓腔不连续的钙化提示恶性转化。大型内生软骨瘤与非典型软骨样肿瘤（四肢骨骼1级软骨肉瘤）鉴别困难，骨内膜扇贝样压迹、直径>5cm、MRI强化模式及疼痛均提示肿瘤活性较高，但解读需结合解剖部位——如肱骨近端及手部骨内膜扇贝样压迹可为正常表现，而骨盆软骨肿瘤通常按高级别处理，其是否起源于内生软骨瘤仍存在争议。MRI测量的软骨帽厚度是判断骨软骨瘤恶变的关键指标，通常厚度>2cm提示恶性可能。多数软骨肉瘤可见软组织及髓外成分钙化，为高级别肿瘤的典型表现。MRI联合增强扫描是评估此类肿瘤的金标准。组织学检查是确诊及制定治疗方案的必要手段，但因肿瘤内异质性及取样误差，空心针活检的组织学分级可能与术后标本存在差异，这种情况在鉴别内生软骨瘤与非典型软骨样肿瘤时尤为常见，而在明显向外生长的更高级别软骨肉瘤中较少见。低级别与高级别软骨肉瘤的治疗策略差异显著，因此准确分级至关重要，骨盆肿瘤的活检尤其需谨慎，避免因误诊导致不当治疗。活检应在拟行根治性手术的团队指导下进行，最好在专科肉瘤治疗中心完成，不规范活检是导致截肢的最常见原因。软骨肉瘤分级依据世界卫生组织分类标准，综合考量肿瘤细胞密度、异型性及核分裂象：1级表现为轻度异型性及细胞密度略高于正常组织，3级则表现为细胞密度显著增加、明显细胞异型性及核分裂象增多。
10. 预后因素
不同亚型的预后差异显著，去分化型预后最差。肿瘤分级是核心预后因素：1级5年生存率为89%~96%，2级为62%~81%，3级为31%~53%。合并远处转移显著降低生存预后。肿瘤部位同样影响预后，长骨受累者生存期优于骨盆或中轴骨受累者。手术切缘状态是关键影响因素，阴性切缘与更佳预后相关。其他不良预后因素包括肿瘤直径>8cm、高龄及初诊时伴病理性骨折。
11. 分子机制
研究人员已发现多种驱动软骨肉瘤发生发展的分子机制，多数可作为潜在治疗靶点。
12. IDH1/2突变
IDH1/2功能获得性突变是软骨肉瘤中最常见的分子改变，检出率达34%~59%，其中经典型高达65%，去分化型可达57%，骨膜型亦可见该突变。最常见的突变为IDH1 R132位点突变，其次为IDH2 R172位点突变。IDH突变在良性内生软骨瘤中即可检出，提示其为肿瘤发生的早期事件，且在Ollier病及Maffucci综合征患者的病灶中高频出现。但外周型、间叶型及透明细胞型软骨肉瘤中未见IDH突变报道。IDH1定位于细胞质，IDH2定位于线粒体，二者均可催化α-酮戊二酸生成。突变型IDH可将α-酮戊二酸还原为致癌代谢物2-羟基戊二酸（2-HG）。突变IDH通过表观遗传机制发挥促癌作用，具体机制尚未完全阐明，可能涉及α-酮戊二酸水平降低或2-HG累积导致的组蛋白及DNA高甲基化，以及缺氧诱导因子1α稳定性增加——后者在软骨肉瘤中表达显著升高。鉴于IDH突变的高发生率，突变IDH抑制剂已成为临床研究的热点方向。
13. 受体酪氨酸激酶及其下游信号通路激活
受体酪氨酸激酶（RTK）异常激活在肿瘤中极为常见，可通过磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/Akt/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）等多条通路发挥作用。研究人员通过磷酸化抗体阵列检测5株软骨肉瘤细胞系中42种RTK的磷酸化状态，发现各细胞系在血清剥夺培养条件下均存在多种RTK磷酸化，但具体磷酸化的RTK种类存在异质性。基于此，靶向RTK下游共同通路PI3K/Akt/mTOR成为合理策略。尽管对88例软骨肉瘤样本的PIK3CA热点突变筛查未发现突变，但组织微阵列分析显示69%的经典型及44%的去分化型软骨肉瘤中存在该通路下游核糖体蛋白S6的磷酸化。使用I类PI3K/mTOR双重抑制剂BEZ235处理细胞及荷瘤小鼠，可显著抑制细胞增殖及肿瘤生长，证实PI3K/Akt/mTOR通路是潜在治疗靶点。Src家族激酶参与RTK下游信号传导，可促进肿瘤细胞增殖、存活及迁移，其在软骨肉瘤中呈过度激活状态。临床前研究显示，Src抑制剂达沙替尼可降低软骨肉瘤细胞活力，并增敏TP53突变细胞对多柔比星的化疗敏感性。
13.1 融合蛋白
特定亚型中存在染色体异常导致的基因融合。HEY1-NCOA2融合是间叶型软骨肉瘤的特征性改变，可促进肿瘤细胞增殖，并参与染色质重塑等生物学过程。
14. 细胞周期调控异常
细胞周期调控的核心通路——cyclin D1-CDK4/6-视网膜母细胞瘤蛋白（Rb）通路在各亚型中均存在缺陷。CDKN2A基因缺失及p16表达缺失见于去分化型、间叶型及透明细胞型软骨肉瘤。CDK4表达上调及异常激活可促进G1期向S期转换。CDK4/6抑制剂palbociclib已获美国食品药品监督管理局批准用于乳腺癌治疗，靶向该通路有望成为软骨肉瘤的新型治疗策略。
15. 凋亡缺陷
与其他肿瘤类似，软骨肉瘤存在凋亡缺陷，既促进肿瘤进展，又介导化疗耐药。TP53突变在经典型及去分化型软骨肉瘤中的检出率为20%~50%，导致内源性凋亡通路受损。因此，激活外源性凋亡通路成为诱导p53缺陷肿瘤细胞凋亡的可行策略。死亡受体5（DR5，又称肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体受体2，TRAIL-R2）激动剂通过结合并聚集DR5触发凋亡。第一代及第二代DR5激动剂因毒性及疗效有限未能进入临床。第三代四价重组DR5激动剂ozekibart（INBRX-109）经优化后可特异性靶向肿瘤细胞并减少对正常组织的损伤，临床前研究证实其可剂量依赖性结合DR5并在体内外发挥抗肿瘤活性，目前已进入临床试验阶段。
16. EXT1/2突变
大多数骨软骨瘤及继发性外周型软骨肉瘤携带EXT1/2突变，二者编码蛋白参与硫酸乙酰肝素链的生物合成。多发性遗传性外生骨疣作为常染色体显性遗传病，其特征为多发表皮骨软骨瘤，患者多存在EXT1或EXT2失活突变，其中EXT1突变携带者发生继发性软骨肉瘤的风险可能更高。
16.1 Hedgehog通路失调
印度刺猬因子（IHH）/甲状旁腺激素相关蛋白（PTHrP）通路是调控软骨细胞增殖分化的关键发育通路，在经典型软骨肉瘤中呈过度激活状态。增殖期软骨细胞分泌IHH，一方面促进软骨细胞增殖及PTHrP分泌，另一方面PTHrP抑制软骨细胞分化并负反馈抑制IHH表达，形成调控分化的负反馈环。软骨肉瘤中Hedgehog通路呈组成性激活，中间级别软骨肉瘤及内生软骨瘤中Hedgehog靶基因PTCH1（编码膜受体Patched）及GLI1（编码转录因子）的表达显著高于骨软骨瘤及软骨母细胞瘤。IHH与Patched结合后促使Smoothened蛋白累积，进而激活GLI，调控细胞分化与增殖。全外显子测序研究显示，18%的软骨肉瘤（以中心型及去分化型为主）存在提示IHH通路激活的改变，包括PTCH1突变及GLI1扩增。此外，Ollier病患者中可检出PTH1R（PTHrP受体编码基因）失活突变，通过破坏IHH与PTHrP的负反馈环导致Hedgehog通路持续激活。
17. 肿瘤微环境
除肿瘤细胞内在改变外，肿瘤微环境组分也参与疾病进展，可作为治疗靶点。约40%的去分化型软骨肉瘤表达PD-L1。组织微阵列分析显示，41%的去分化型样本存在PD-L1阳性表达，而其他亚型（中心型、外周型、透明细胞型及间叶型）均无PD-L1表达；独立队列的全肿瘤切片验证显示，52%的含去分化成分样本中检出PD-L1表达。尽管受限于样本量及PD-L1作为免疫检查点抑制剂疗效预测生物标志物的局限性，上述结果仍提示PD-1/PD-L1靶向治疗可能是去分化型软骨肉瘤的潜在有效策略。
18. 当前及未来治疗选择
软骨肉瘤的治疗应由多学科团队协作制定，以手术为核心，但晚期患者手术获益有限，且放疗及化疗总体疗效欠佳。
19. 外科治疗
手术是软骨肉瘤最主要的治疗手段。难以与内生软骨瘤鉴别的非典型软骨样肿瘤可选择观察或病灶内刮除联合辅助治疗，而高级别软骨肉瘤、骨盆软骨肉瘤、透明细胞及间叶型软骨肉瘤、起源于骨软骨瘤的低级别继发性软骨肉瘤均需行广泛切除并保证阴性切缘。目前唯一可治愈软骨肉瘤的手段为完整切除。手术在转移性软骨肉瘤中的作用有限，但原发灶切除可在部分病例中改善生活质量及生存预后——研究显示常规型软骨肉瘤患者原发灶切除与总生存期及肿瘤特异性生存期改善相关，但去分化型未见此获益。肺是软骨肉瘤最常见的转移部位，肺转移灶切除术可改善预后。由于阴性切缘的重要性，手术应由高年资肉瘤专科医生完成，手术量与预后正相关。
20. 放疗与化疗
放疗在软骨肉瘤治疗中作用有限，机制尚未完全阐明，可能与肿瘤增殖指数低、缺氧微环境限制活性氧生成及DNA损伤、p16等介导辐射诱导细胞周期阻滞的抑癌基因缺失有关。放疗主要用于切缘阳性的术后辅助治疗或不可切除疾病的姑息治疗。间叶型软骨肉瘤对放疗相对敏感，去分化型（含非软骨成分）也常采用放疗。新型放疗技术的应用或为切缘阳性患者带来获益。软骨肉瘤对传统细胞毒性化疗普遍耐药，原因包括肿瘤细胞增殖缓慢、致密细胞外基质及血管稀少限制药物递送、抗凋亡及促存活通路激活、多药耐药基因表达等。即使血管丰富、增殖活跃的高级别肿瘤，化疗疗效仍不佳。去分化型及间叶型对化疗的反应率相对较高，临床常借鉴骨肉瘤（针对去分化型）及尤文肉瘤（针对间叶型）的化疗方案。曲贝替定是一种处于临床研究阶段的化疗药物，其通过结合DNA小沟形成加合物，抑制DNA修复与复制，还可干扰转录因子结合、减少肿瘤相关巨噬细胞并促使其向M1型极化、抑制血管生成。目前一项II期临床试验正在评估曲贝替定用于携带HEY1-NCOA2融合且既往接受过蒽环类化疗的进展期转移性间叶型软骨肉瘤（NCT04305548）；另一项II期试验SYNERGIAS则探索曲贝替定联合低剂量放疗用于包括软骨肉瘤在内的晚期肉瘤（NCT05131386）。
21. 靶向治疗
目前尚无分子靶向药物获批用于软骨肉瘤治疗，但多项相关临床试验已完成或正在进行。
21.1 突变IDH抑制剂
鉴于IDH1/2突变的高发生率，突变IDH抑制剂是软骨肉瘤领域研究最深入的靶向药物，包括IDH1/2选择性抑制剂及双重抑制剂。Ib/II期临床试验显示，突变IDH1抑制剂olutasidenib治疗IDH1突变晚期实体瘤中的软骨肉瘤队列（主要为经典型及去分化型），52%的可评估患者达到疾病稳定，中位无进展生存期整体为2.7个月，经典型亚组为3.6个月。另一突变IDH1抑制剂ivosidenib的I期试验中，21例软骨肉瘤患者无客观缓解，但52%达到疾病稳定，耐受性良好。目前ivosidenib治疗IDH1突变2/3级局部晚期、转移性可切除常规软骨肉瘤的II期试验正在进行（NCT04278781）；其用于IDH1突变不可切除局部晚期或转移性常规软骨肉瘤的III期随机双盲安慰剂对照试验CHONQUER（NCT06127407）正在招募患者。突变IDH2选择性抑制剂enasidenib的II期试验正在招募IDH2突变复发性或转移性鼻窦及颅底肿瘤（含软骨肉瘤）患者（NCT06176989）。双重IDH1/2抑制剂HMPL-306的I期试验因非安全性原因终止；LY3410738的I期试验正在评估其单药或联合吉西他滨+顺铂、或联合抗PD-L1抗体度伐利尤单抗用于IDH1突变晚期软骨肉瘤的疗效（NCT04521686）。
21.1.1 PI3K通路及多激酶抑制剂
个案报道显示，一名黏液样软骨肉瘤患者接受mTOR抑制剂西罗莫司联合环磷酰胺治疗后获得25个月的partial response；后续回顾性分析10例接受该联合方案的不可切除软骨肉瘤患者，1例partial response，6例疾病稳定，3例进展，耐受性良好。目前尚无PI3K通路抑制剂在软骨肉瘤中的正式临床试验。多激酶抑制剂培唑帕尼靶向VEGFR、PDGFR及KIT，II期试验显示其治疗不可切除或转移性常规软骨肉瘤的16周疾病控制率为43%，中位无进展生存期7.9个月。伊马替尼靶向PDGFRα/β、BCR-ABL及KIT，II期试验纳入26例PDGFR表达的不可切除或转移性软骨肉瘤患者，虽耐受性良好但未观察到显著临床活性。多激酶抑制剂瑞戈非尼靶向PDGFR、VEGFR、KIT及RAF，其用于包括软骨肉瘤在内的进展性复发/转移性骨肉瘤的II期随机安慰剂对照试验REGOBONE（NCT02389244）已完成，结果显示12周无进展率未达到预设终点（13/24 vs 预设16/24），且160mg/d的给药剂量耐受性欠佳。目前另一项II期试验REGOSTA（NCT04055220）正在评估较低剂量（120mg/d）瑞戈非尼作为一线治疗后维持治疗用于包括软骨肉瘤在内的骨肉瘤。另一多激酶抑制剂安罗替尼的II期试验（NCT05193188）正在评估其单药或联合抗PD-1抗体治疗不可切除局部晚期或转移性高级别常规或去分化软骨肉瘤，并探索IDH突变对免疫治疗的疗效影响。
21.1.2 CDK抑制剂
II期试验NCT04040205正在招募携带cyclin D1-CDK4/6-Rb通路改变的晚期骨或软组织肉瘤患者（含常规或去分化软骨肉瘤），评估CDK4/6抑制剂abemaciclib的疗效。
22. 促凋亡药物
重组人Apo2L/TRAIL（dulanermin）通过结合DR4及DR5激活外源性凋亡通路，并可激活p53非依赖的内源性凋亡通路。I期试验中5例软骨肉瘤患者接受dulanermin治疗，2例获得partial response，其中1例患者在62个月时出现进展并行肺结节切除，术后继续用药，治疗开始78个月时仍处于完全缓解状态。但dulanermin因清除过快及与诱饵受体结合导致临床疗效受限。四价DR5激动剂ozekibart的I期试验纳入包括常规及非常规软骨肉瘤在内的晚期实体瘤患者，耐受性良好；31例可评估软骨肉瘤患者中，6%达到partial response，81%疾病稳定，中位无进展生存期7.6个月。其用于不可切除或转移性常规软骨肉瘤的随机双盲安慰剂对照II期试验ChonDRAgon（NCT04950075）已完成入组。
22.1 其他分子靶向治疗
II期试验NCT04340843正在评估组蛋白去乙酰化酶抑制剂belinostat联合guadecitabine或ASTX727治疗局部晚期不可切除或转移性常规软骨肉瘤的疗效。Hedgehog通路抑制剂vismodegib（GDC-0449）的II期试验（NCT01267955）正在招募包括晚期常规、间叶型、去分化及透明细胞软骨肉瘤在内的患者。
23. 免疫治疗
目前尚无免疫疗法获批用于软骨肉瘤，但免疫检查点抑制剂及其他免疫疗法正处于临床研究阶段。
23.1 免疫检查点抑制剂
II期试验评估帕博利珠单抗单药治疗转移性不可切除局部晚期骨软组织肉瘤，纳入5例去分化或间叶型软骨肉瘤患者（其他亚型不符合入组标准），其中1例partial response，1例疾病稳定，3例进展。回顾性分析显示，28例接受纳武利尤单抗±帕唑帕尼治疗的晚期骨软组织肉瘤患者中，包含1例间叶型及2例去分化软骨肉瘤患者，其中1例接受纳武利尤单抗单药的去分化型患者获得partial response；另有个案报道显示1例常规软骨肉瘤患者接受纳武利尤单抗治疗后接近完全缓解。目前II期试验NCT04458922正在评估阿替利珠单抗治疗不可切除或转移性去分化或2/3级常规软骨肉瘤的安全性及疗效。
23.1.1 其他免疫疗法
II期试验BETA-PRIME（NCT04673942）正在评估溶瘤病毒AdAPT-001联合免疫检查点抑制剂治疗包括软骨肉瘤在内的晚期实体瘤的疗效。另一II期试验NCT03449108正在评估自体肿瘤浸润淋巴细胞（LN-145/LN-145-S1）联合化疗及免疫检查点抑制剂（纳武利尤单抗、伊匹木单抗、环磷酰胺、氟达拉滨、阿地白介素）治疗包括去分化软骨肉瘤在内的复发难治性肿瘤的疗效。
23.2 未来疗法与局限性
软骨肉瘤药物研发进展缓慢，部分归因于可用于模拟肿瘤微环境复杂性的细胞系及模型稀缺。高通量药物筛选为挖掘现有抗癌药物的潜力提供了新方向，近期研究显示多西他赛、甲氨蝶呤、帕比司他、伊达比星、喜树碱及pevonedistat（MLN4924）可诱导软骨肉瘤细胞周期阻滞及凋亡，且两药联合可产生协同效应，但仍需体内研究验证。此外，软骨肉瘤临床试验面临独特挑战：骨肿瘤对治疗应答常不表现为体积缩小，传统实体瘤疗效评价标准RECIST 1.1不足以评估治疗获益，尤其对于起效较慢的靶向治疗（多为细胞静止作用）及可能引起假性进展的免疫治疗。PERCIST及iRECIST等改良评价标准或可解决部分问题，但在临床试验设计中仍需充分考虑RECIST 1.1的局限性。
24. 核心观点
软骨肉瘤患者应由多学科团队管理以优化诊疗决策及预后。目前不可切除或转移性软骨肉瘤的治疗选择有限且疗效欠佳，患者应优先考虑参与临床试验。大量靶向及免疫治疗的临床试验正基于基础与转化研究成果推进，本综述系统梳理了软骨肉瘤的常见分子改变及当前与新兴治疗策略。尽管医患参与临床试验的积极性高，但仍需解决RECIST 1.1疗效评价的局限性问题，以可靠评估新兴疗法的抗肿瘤活性。持续推进药物研发及临床前与临床研究，是满足晚期软骨肉瘤安全有效治疗迫切需求的关键。
