《Cytokine》：Associations between plasma ANGPTL4 levels and the risk of 24 cancers: a prospective cohort study
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本研究基于UK Biobank队列分析35,716名健康人群，发现基线血浆ANGPTL4水平升高与膀胱、乳腺癌等十种癌症风险显著相关，且与年龄、性别及BMI相关，孟德尔随机化未证实因果关联，提示其作为多癌种生物标志物的潜力。
作者：程曦、赵淑珍、杜明毅、郭成楠、陈兴东、张铁军、刘振秋
中国上海复旦大学公共卫生学院流行病学系，公共卫生安全教育部重点实验室
摘要
背景
血管生成素样4（ANGPTL4）是一种参与代谢和炎症的肝细胞因子，已被发现与肿瘤发生有关，但其与人类癌症风险的具体关系尚不清楚。
方法
我们分析了35,716名无癌症病史的英国生物银行（UK Biobank）参与者，这些参与者在研究开始时血液中的ANGPTL4水平已被测量。多变量Cox模型和限制性三次样条函数被用来评估ANGPTL4水平与24种特定部位癌症发病之间的关联；双向两样本孟德尔随机化（MR）方法被用来评估这种关联的因果关系。
结果
在中位随访时间为12.5年的时间里，共有9,304例新发癌症病例。与最低四分位数（Q1）相比，ANGPTL4水平较高的四分位数（Q2、Q3和Q4）与十种癌症的风险显著相关，这些癌症包括膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌/肛门癌、食管癌、肾癌、肝癌、间皮组织/软组织癌、多发性骨髓瘤和卵巢癌（风险比范围为1.02至3.98）。ANGPTL4水平越高，癌症风险 generally 增加，样条函数分析支持这种风险与ANGPTL4水平呈近似线性关系。将ANGPTL4纳入年龄-性别模型后，模型的预测能力有所提高（ΔC指数为0–0.071），但仅乳腺癌的统计显著性显著。这些关联在方向上是一致的，但在不同年龄、性别和BMI组间存在异质性。正向孟德尔随机化分析未发现ANGPTL4在遗传上会导致癌症风险增加的证据；反向孟德尔随机化分析显示，遗传易感性对肝癌有轻微的正相关，这表明ANGPTL4水平升高可能是肿瘤相关生物学过程的一部分。
结论
血液中ANGPTL4水平升高与多种癌症的风险增加相关，且这种关联存在性别和组织特异性差异。尽管孟德尔随机化分析不支持ANGPTL4具有普遍的因果作用，但它仍是一个有前景的泛癌症生物标志物，可用于风险分层和早期预防。
引言
血管生成素样4（ANGPTL4）是一种参与多种生物过程的重要蛋白质，包括脂质和葡萄糖代谢、造血干细胞扩增、慢性炎症、血管生成和血管通透性[1,2]。这些多效性作用使ANGPTL4成为潜在的致癌介质和诊断生物标志物[3]。ANGPTL4表达升高与宫颈癌、胆囊癌、乳腺癌和胰腺癌的不良预后相关[4][5][6][7]。相反，ANGPTL4过表达与三阴性乳腺癌患者的更好生存率相关[8]，并在体外和体内抑制了骨肉瘤的进展[9]。这些矛盾的结果凸显了ANGPTL4在不同肿瘤类型中的信号传导机制的复杂性。
尽管已有机制研究和临床前模型的发现[10]，但基于人群的数据仍然有限。特别是，血液中ANGPTL4浓度与特定部位癌症风险之间的关联尚未得到系统评估，这限制了其作为生物标志物或治疗靶点的应用。为填补这一空白，我们利用英国生物银行（UK Biobank）的数据来研究基线ANGPTL4水平与24种特定部位癌症风险之间的关联，并通过遗传工具来间接评估ANGPTL4的表达。通过整合蛋白质组学和遗传学证据，我们旨在阐明ANGPTL4在癌症发病机制中的作用，并以人群水平的精确度确定其特定于癌症类型的效应。
研究参与者与设计
本研究使用了英国生物银行（UKB）的数据（申请编号：92718），这是一个大规模的基于人群的前瞻性队列研究，包括2006年至2010年间招募的50多万名40–69岁的参与者。UKB获得了西北多中心研究伦理委员会的伦理批准，并从所有参与者处获得了书面知情同意。该队列包含了广泛的基线表型数据、全基因组基因分型以及与国家数据库的纵向关联信息。
研究人群
在最终分析的35,716名参与者中（图1），不同ANGPTL4四分位数之间的基线特征存在差异（表1）。与最低四分位数（Q1）的参与者相比，最高四分位数（Q4）的参与者年龄更大（平均年龄59.46岁 vs 55.92岁），男性比例更高（51.0% vs 44.5%），肥胖比例更高（43.5% vs 21.7%），社会经济地位较低（16.9% vs 17.3%）。他们的甘油三酯（TG）水平（1.81 mmol/L vs 1.69 mmol/L）、葡萄糖水平（5.39 mmol/L vs 4.98 mmol/L）也更高。
讨论
在这项大规模的前瞻性队列研究中，我们系统地评估了血液中ANGPTL4水平与24种特定部位癌症发病率之间的关联。我们发现ANGPTL4水平升高与多种恶性肿瘤的风险显著相关，包括膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌/肛门癌、食管癌、肾癌、肝癌、间皮组织/软组织癌、多发性骨髓瘤和卵巢癌。这些关联具有统计学意义。
结论
我们的研究表明，血液中ANGPTL4水平升高与多种癌症风险增加相关，且这种关联存在性别和组织特异性差异。尽管孟德尔随机化分析不支持ANGPTL4在肿瘤发生中的因果作用，但它仍是一个有前景的泛癌症生物标志物，可用于风险分层和早期预防。
作者贡献
程曦：研究设计
肖晨、赵淑珍：统计分析
肖晨、赵淑珍、杜明毅、郭成楠：撰写手稿和数据可视化
曹刚：统计审查
张铁军、肖晨：研究监督
所有作者都对草稿进行了关键修订并批准了最终版本。
作者贡献声明
程曦：撰写、审稿与编辑、原始草稿撰写、可视化
赵淑珍：撰写、审稿与编辑、可视化
杜明毅：撰写、审稿与编辑、可视化
郭成楠：研究监督
陈兴东：研究监督
张铁军：研究监督
刘振秋：撰写、审稿与编辑、方法学设计、概念构思
伦理声明
所有参与者在数据收集前均签署了书面知情同意书。英国生物银行已获得NHS国家研究伦理委员会的全面伦理批准。
资金信息
本研究得到了中国国家重点研发计划（项目编号：2022YFC3400700）、科技创新2030重大项目（项目编号：2023ZD0510000）、国家自然科学基金（项目编号：82473700）以及上海星光计划（项目编号：24QA2701000）的支持。
利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。
致谢
本研究得到了复旦大学上海医学院医学科学数据中心的支持。研究使用了英国生物银行的数据（申请编号：92718）。
