综述：光动力疗法在脑胶质瘤治疗中的应用与展望

《Med-X》：Application and prospects of photodynamic therapy in the treatment of brain glioma

本综述系统探讨了光动力疗法（PDT）在脑胶质瘤治疗中的机制与应用。文章重点阐述了PDT通过光敏剂（如5-ALA）产生活性氧（ROS），选择性杀伤肿瘤细胞、破坏肿瘤血管并激活抗肿瘤免疫（如ICD）的多重作用机制。临床研究证实，PDT联合手术、化疗（TMZ）、纳米材料及免疫疗法可显著提高高级别胶质瘤（如GBM）的切除率和生存期。未来研究方向包括优化光敏剂靶向性、结合纳米技术增强血脑屏障（BBB）穿透性，以及探索与元宇宙定位技术的整合，以推动PDT成为胶质瘤治疗的基石方案。

　　

胶质瘤概述：分类与发病机制

胶质瘤约占中枢神经系统肿瘤的30%，是最常见的恶性脑肿瘤，其中胶质母细胞瘤（GBM）恶性程度最高。根据世界卫生组织（WHO）分类，胶质瘤可分为星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤，并按分子特征（如IDH突变状态）和病理特征分为I至IV级，级别越高预后越差。其发病机制涉及胶质细胞恶性转化，关键基因突变（如TP53、EGFR、IDH1）导致细胞周期失调、凋亡受阻及信号通路异常。肿瘤微环境中胶质瘤细胞与免疫细胞、血管内皮细胞的相互作用进一步促进肿瘤进展。

当前胶质瘤的治疗挑战与局限

当前标准治疗包括手术切除、放疗和化疗（如替莫唑胺TMZ）。手术旨在最大程度切除肿瘤，但常因肿瘤侵袭性而难以彻底清除。Stupp方案（放疗联合TMZ）虽可改善GBM患者生存，但TMZ耐药性（与MGMT启动子甲基化状态及肿瘤干细胞相关）成为治疗主要瓶颈。因此，亟需开发新型治疗策略以克服耐药并提高疗效。

光动力疗法（PDT）的作用机制

PDT是一种利用光敏剂、特定波长光和分子氧产生细胞毒性活性氧（ROS）的局部治疗方法。其抗胶质瘤机制主要包括三方面：

直接杀伤肿瘤细胞：ROS可氧化损伤脂质、蛋白质和DNA，诱导线粒体途径的细胞凋亡（伴随caspase-3激活）、坏死或自噬。此外，PDT会破坏离子稳态（如K⁺、Ca²⁺），进一步导致细胞死亡。

破坏肿瘤血管系统：PDT靶向肿瘤血管内皮细胞，引起血管通透性增加、血管闭合及血流阻断，从而切断肿瘤营养供应。血管损伤还可促进炎症细胞浸润，增强治疗效果。

激活抗肿瘤免疫：PDT诱导免疫原性细胞死亡（ICD），释放损伤相关分子模式（DAMPs，如钙网蛋白、HMGB1、ATP），激活树突状细胞（DCs）并启动T细胞介导的适应性免疫应答。同时，PDT可重塑肿瘤微环境，减少肿瘤相关巨噬细胞，招募细胞毒性T淋巴细胞和自然杀伤细胞，形成促免疫状态。

PDT的临床操作流程与关键要素

PDT临床操作分为术前准备和术中程序两大阶段。术前静脉注射光敏剂（如5-ALA），使其在肿瘤组织中选择性蓄积。术中在荧光引导下切除肿瘤，并使用特定波长光源（常用630 nm激光或LED）照射手术残腔，激活光敏剂产生ROS以清除残留肿瘤细胞。

光敏剂发展历经三代：第一代血卟啉衍生物（如Photofrin）因光毒性较强应用受限；第二代5-ALA在体内转化为原卟啉IX（PpIX），具有高肿瘤选择性，广泛用于荧光引导手术和PDT；第三代光敏剂结合纳米技术，靶向性和生物相容性进一步提升。光照系统需根据肿瘤深度选择波长（500–680 nm），近红外光可改善组织穿透性。

PDT治疗胶质瘤的临床进展

临床研究证实PDT对高级别和复发胶质瘤具有显著疗效。关键临床试验显示：Photofrin-PDT联合放疗可将GBM患者中位总生存期（OS）从8个月延长至11个月；5-ALA-PDT使6个月无进展生存期（PFS）率提高至41%（对照组为21%）；他拉泊芬钠PDT治疗GBM的中位OS达24.8个月。对于无法手术的深部肿瘤，间质PDT通过立体定向引导光纤进行局部照射，初步研究显示中位PFS为5.3个月，安全性良好。此外，5-ALA荧光引导手术可实现82.6%的肿瘤全切率，显著降低复发风险。

PDT联合治疗策略的比较与协同效应

PDT与化疗联用：PDT可增强TMZ的细胞毒性，通过氧化应激逆转耐药机制。研究表明，PDT联合Bcl-2/Bcl-xL抑制剂可通过Noxa/Mcl-1通路促进凋亡；纳米载体包裹的光敏剂（如维替泊芬）可改善TMZ递送效率。

PDT与纳米材料联用：纳米载体（如转铁蛋白/适配体偶联的介孔钌纳米系统、上转换纳米颗粒）可提升光敏剂的血脑屏障穿透性，并解决肿瘤缺氧问题。多功能纳米平台（如载有IR-780的脂质体、氯e6纳米结构脂质载体）整合靶向、氧供给及免疫调节功能，增强治疗精准度。

PDT与免疫疗法联用：PDT诱导的ICD与免疫检查点抑制剂（如抗PD-1/CTLA-4）具有协同作用，可激活T细胞介导的长期抗肿瘤免疫。纳米颗粒共递送光敏剂与免疫调节剂能降低系统性毒性，树突状细胞疫苗联合PDT可激发强效免疫应答。

PDT与元宇宙定位技术联用：结合虚拟现实（VR）和人工智能的元宇宙技术，可实现术前三维肿瘤模型重建和术中实时导航，提升PDT照射精度和手术切除完整性。该技术尚处于探索阶段，但有望通过精准定位优化疗效。

结论与展望

PDT凭借其高选择性、低全身毒性及多重抗肿瘤机制，已成为胶质瘤治疗的重要辅助手段。未来研究应聚焦于：开发靶向胶质瘤特异性抗原（如EGFRvIII）的新型光敏剂；设计多功能纳米系统以克服缺氧和血脑屏障限制；开展PDT联合免疫疗法的II期临床试验，并利用生物标志物（如肿瘤浸润淋巴细胞）预测疗效；整合AI算法优化光剂量规划；通过多中心随机试验验证不同胶质瘤亚型（如IDH突变状态）中的疗效。跨学科合作将加速PDT的临床转化，使其成为胶质瘤综合治疗的基石方案。