STAT3信号通路介导阿戈美拉汀修复慢性社交挫败应激小鼠前额叶皮层突触可塑性的机制研究

《Molecular Neurobiology》：STAT3 Signaling Mediates Agomelatine Restoration of Prefrontal Cortex Synaptic Plasticity in Chronic Social Defeat Stress Mice

本研究针对重度抑郁症（MDD）中前额叶皮层（PFC）突触可塑性受损的病理机制，探讨了新型抗抑郁药阿戈美拉汀（agomelatine）的快速起效作用。研究人员通过慢性社交挫败应激（CSDS）小鼠模型发现，短期（1周）阿戈美拉汀治疗可通过激活STAT3信号通路，促进糖原合成酶激酶3β（GSK3β）的Ser9位点磷酸化，从而修复PFC的长期增强（LTP）和树突棘密度，逆转抑郁样行为。该研究揭示了STAT3/GSK3β通路作为抗抑郁药物新靶点的重要潜力，为抑郁症的快速治疗提供了新思路。

　　

抑郁症是全球范围内重大的公共卫生问题，不仅导致社会经济负担加重，更严重影响着患者的个人生活。传统抗抑郁药物主要基于单胺类神经递质假说，但存在起效慢、应答率低和复发率高等挑战。近年研究发现，重度抑郁症（Major Depressive Disorder, MDD）患者前额叶皮层（Prefrontal Cortex, PFC）的葡萄糖代谢显著降低，且应激诱导的抑郁症会减少PFC中谷氨酸介导的神经传递。更关键的是，突触可塑性受损，包括长期增强（Long-Term Potentiation, LTP）的抑制和树突棘密度的减少，被认为是抑郁症重要的病理生理机制。

阿戈美拉汀作为一种新型抗抑郁药，既是褪黑素受体激动剂，又是5-羟色胺2C（5-HT_2C）受体拮抗剂，已被证明具有快速抗抑郁效果。然而，其改善突触可塑性的具体分子机制尚不清楚。信号转导和转录激活因子3（Signal Transducer and Activator of Transcription 3, STAT3）及其下游靶点糖原合成酶激酶3β（Glycogen Synthase Kinase 3β, GSK3β）在应激诱导的突触可塑性损伤中扮演重要角色。因此，本研究旨在探讨阿戈美拉汀是否通过STAT3/GSK3β通路改善慢性社交挫败应激（Chronic Social Defeat Stress, CSDS）小鼠的抑郁样行为和突触可塑性损伤。

本研究采用慢性社交挫败应激小鼠模型，通过行为学测试（包括社交互动测试、强迫游泳测试、悬尾测试和蔗糖偏好测试）、电生理记录（LTP检测）、高尔基染色（树突棘密度分析）、蛋白质印迹（关键蛋白表达水平检测）和实时荧光定量PCR（IL-6 mRNA表达分析）等技术，系统评估了阿戈美拉汀单独或联合STAT3抑制剂AG490对抑郁样行为、突触可塑性和相关分子通路的影响。

澄清CSDS模型中的易感小鼠

通过社交互动测试，研究人员成功将C57BL/6小鼠分为非应激（non-CSDS）、抵抗（resistant）和易感（susceptible）三个亚群。易感小鼠表现出显著的社交回避行为，其社交互动比率显著低于非应激和抵抗小鼠。这一行为学分类为后续机制研究提供了可靠基础。

阿戈美拉汀通过STAT3通路改善抑郁样行为

研究发现，易感小鼠在强迫游泳测试（Forced Swim Test, FST）、悬尾测试（Tail Suspension Test, TST）和蔗糖偏好测试（Sucrose Preference Test, SPT）中均表现出显著的抑郁样行为。经过1周阿戈美拉汀治疗后，这些行为缺陷得到明显改善。然而，当联合使用STAT3抑制剂AG490时，阿戈美拉汀的抗抑郁效果被完全逆转，表明STAT3信号通路在阿戈美拉汀发挥作用中至关重要。

易感小鼠LTP损伤通过STAT3信号通路被阿戈美拉汀改善

电生理记录结果显示，易感小鼠PFC的LTP显著受损。阿戈美拉汀治疗能够有效恢复LTP，而AG490的联合应用则阻断了这一改善作用。这表明阿戈美拉汀通过STAT3依赖性机制修复应激诱导的突触可塑性损伤。

易感小鼠树突棘密度降低通过STAT3信号通路被阿戈美拉汀改善

高尔基染色分析显示，易感小鼠PFC第五层的树突棘密度显著降低。阿戈美拉汀治疗能够增加树突棘密度，而这一作用同样被AG490所抑制，进一步证实STAT3通路在突触结构可塑性中的关键作用。

STAT3信号通路和突触蛋白表达被阿戈美拉汀改善

分子机制研究表明，易感小鼠PFC中STAT3酪氨酸705位点（Tyr705）的磷酸化水平显著降低，而GSK3β丝氨酸9位点（Ser9）的磷酸化水平呈现下降趋势，总GSK3β蛋白表达则显著升高。阿戈美拉汀治疗能够逆转这些分子变化，增加p-STAT3和p-GSK3β水平，降低总GSK3β表达。同时，突触相关蛋白AMPA受体亚基GluA1和GluA2的表达在易感小鼠中降低，阿戈美拉汀治疗可使其恢复正常。此外，易感小鼠PFC中白细胞介素-6（Interleukin-6, IL-6）的mRNA水平显著升高，虽然阿戈美拉汀治疗后有所下降，但无统计学意义。这些结果提示，STAT3/GSK3β通路及其调控的突触蛋白表达在阿戈美拉汀抗抑郁机制中发挥核心作用。

本研究系统阐明了阿戈美拉汀通过STAT3/GSK3β信号通路改善慢性社交挫败应激诱导的抑郁样行为和突触可塑性损伤的分子机制。研究发现，短期阿戈美拉汀治疗能够快速逆转CSDS小鼠的行为缺陷，修复PFC的LTP和树突棘密度，这些作用均依赖于STAT3的激活。在分子水平上，阿戈美拉汀通过增加STAT3磷酸化，促进GSK3β的抑制性磷酸化，进而调控突触蛋白如AMPA受体亚基的表达。

该研究的创新点在于首次揭示了STAT3信号通路在阿戈美拉汀快速抗抑郁作用中的关键地位，为理解该药物的作用机制提供了新视角。研究结果不仅证实了STAT3/GSK3β通路作为抑郁症治疗潜在靶点的重要性，也为开发起效更快的抗抑郁药物提供了理论依据。未来针对STAT3下游分子的干预策略可能成为抑郁症治疗的新方向，特别是对于传统药物治疗无效或起效缓慢的患者群体具有重要临床意义。本研究发表于《Molecular Neurobiology》，为抑郁症的病理生理机制和药物治疗研究提供了有价值的实验证据。