奥西洛司他控制库欣综合征皮质醇过量及合并症：长期心血管代谢获益与个体化治疗新策略

《Pituitary》：Controlling cortisol excess and comorbidities in Cushing’s syndrome with osilodrostat

本刊推荐：针对库欣综合征(CS)患者长期面临高血压、糖尿病等合并症加剧心血管风险及生存质量(QoL)下降的难题，本研究基于LINC 3和LINC 4两项III期试验的汇总分析，探讨奥西洛司他(osilodrostat)长期治疗对血压(BP)和血糖参数的影响。结果显示，奥西洛司他可快速并持续改善收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、空腹血糖(FPG)和糖化血红蛋白(HbA1c)，近半数高血压患者和超六成糖尿病患者实现参数正常化或减停相关药物，且改善程度与尿游离皮质醇(mUFC)控制相关，为CS个体化治疗提供了重要循证依据。

　　

库欣综合征是一种由于体内皮质醇长期过量分泌导致的内分泌疾病，患者常表现为向心性肥胖、高血压、血糖异常等一系列代谢紊乱。尽管垂体瘤手术是首选治疗方案，但仍有部分患者面临术后复发、无法手术或需要术前准备等挑战，使得药物治疗成为不可或缺的一环。然而，传统药物在快速控制皮质醇水平、改善长期合并症以及安全性管理方面仍存在局限，特别是如何平衡疗效与肾上腺功能不全(AI)风险、如何监测治疗过程中的肿瘤变化等问题，亟待更深入的研究和临床指导。

在此背景下，Maria Fleseriu教授等学者在《Pituitary》杂志发表了一项重要研究，聚焦于新型11β-羟化酶抑制剂奥西洛司他(osilodrostat)在库欣病(CD)患者长期治疗中对血压和血糖控制的疗效与安全性。该研究旨在明确奥西洛司他是否不仅能有效降低皮质醇水平，还能带来具有临床意义的心血管代谢获益，从而减轻患者的合并症负担。

研究人员通过对LINC 3和LINC 4两项关键III期临床试验的数据进行汇总分析，纳入了210例库欣病患者，其中82.9%基线合并高血压，40.0%合并糖尿病。研究采用前瞻性设计，评估了患者接受奥西洛司他治疗长达72周期间，血压（包括SBP和DBP）和血糖参数（FPG和HbA_1c）的变化，并分析了这些改善与皮质醇控制（以mUFC衡量）及临床特征变化的相关性。此外，研究还通过定期监测血清皮质醇、电解质（如血钾）以及垂体磁共振成像(MRI)和促肾上腺皮质激素(ACTH)水平，全面评估了长期治疗的安全性。

奥西洛司他显著改善血压和血糖控制

分析结果显示，奥西洛司他治疗能快速起效，早在第12周就观察到SBP、DBP、FPG和HbA_1c的显著改善，并且这种改善效应在整个72周的治疗期内得以维持。特别值得注意的是，基线血压或血糖水平越高的患者，其改善幅度越大。具体而言，近50%的基线高血压患者和超过60%的基线糖尿病患者在治疗72周时实现了血压或血糖参数的正常化。更令人鼓舞的是，部分患者能够减少甚至停用降压或降糖药物，这直接减轻了患者的治疗负担。研究还发现，血压和血糖参数的改善与mUFC的降低呈正相关，进一步印证了皮质醇过量是驱动库欣综合征患者心血管代谢风险的核心因素。

安全性与个体化治疗考量

在安全性方面，尽管奥西洛司他通过抑制皮质醇合成发挥作用，肾上腺功能不全(AI)是其预期内的不良反应。但在LINC研究中，研究者判定的低皮质醇相关不良事件大多为轻中度，可通过暂时停药和补充糖皮质激素进行有效管理。文章重点讨论了区分糖皮质激素戒断综合征(GWS)和真正AI的挑战，前者源于长期高皮质醇状态后的急剧下降，症状可能包括疲劳、肌肉不适等，而AI则与皮质醇水平真正过低相关，可能出现呕吐、低血压等更严重症状。研究者建议，在临床怀疑AI时，应使用液相色谱-串联质谱法(LC-MS/MS)精确测定血清皮质醇水平，以避免传统免疫分析法因11-脱氧皮质醇等前体物质交叉反应导致的假性偏高。对于垂体瘤的监测，尽管奥西洛司他治疗期间平均ACTH水平会稳步上升，但分析未发现其与每日总剂量或肿瘤体积变化存在相关性。建议在治疗开始后6-12个月进行垂体MRI检查，并根据临床情况定期复查。

研究结论与展望

该项大型汇总分析证实，奥西洛司他长期治疗不仅能有效控制库欣病患者的皮质醇水平，还能带来显著且持续的心血管代谢获益，包括血压和血糖控制的改善，甚至使部分患者得以减停合并用药。这些改善与皮质醇的正常化密切相关，强调了早期、完全生化控制的重要性。研究也指出，治疗策略应个体化，对于病情严重者可以考虑更高起始剂量或“阻断-替代”方案，而对于轻度升高或亚裔人群（奥西洛司他生物利用度更高）则可能需从较低剂量起始。未来研究需要更长期的现实世界数据来验证这些发现，并探索将晚夜唾液皮质醇(LNSC)等更敏感指标与mUFC结合用于疗效评估，以及奥西洛司他在“反向昼夜节律”给药等新策略中的应用价值。

总之，该研究为奥西洛司他在库欣综合征管理中的地位提供了强有力的证据，突出了其在控制皮质醇过剩的同时，对改善患者长期合并症、提升生活质量的综合价值，为临床医生制定个体化治疗方案提供了重要参考。