胰岛淀粉样蛋白通过破坏MHC II类抗原呈递延缓NOD小鼠自身免疫性糖尿病

《Diabetologia》：Islet amyloid disrupts MHC class II antigen presentation and delays autoimmune diabetes in NOD mice

本研究针对胰岛淀粉样蛋白在1型糖尿病中的作用机制，探讨了IAPP聚集体对胰岛巨噬细胞MHCII抗原呈递功能的影响。研究发现，IAPP聚集体通过吞噬作用依赖性机制下调抗原呈递相关基因表达，显著延缓NOD小鼠糖尿病发病。该研究揭示了胰岛淀粉样蛋白在自身免疫环境中具有保护作用的新机制，为理解1型糖尿病发病机制提供了新视角。

　　

糖尿病已成为全球性的重大健康问题，其中1型糖尿病是一种由自身反应性T细胞介导的胰腺β细胞破坏所导致的自身免疫性疾病。在这种疾病的发生发展过程中，胰岛巨噬细胞扮演着双刃剑的角色——它们不仅是启动和推进疾病进程的关键参与者，还是重要的抗原呈递细胞，能够吞噬β细胞分泌的肽段、胰岛素颗粒等，并将β细胞抗原呈递给自身反应性T细胞。

与此同时，在2型糖尿病研究中，胰岛淀粉样蛋白的形成已被证实是导致β细胞功能衰竭的重要因素。这种淀粉样蛋白由胰岛淀粉样多肽（IAPP）聚集而成，能够通过激活胰岛巨噬细胞的炎症通路，强烈诱导局部胰岛炎症。然而，令人惊讶的是，最近的研究在1型糖尿病患者的胰腺中也发现了胰岛淀粉样蛋白的存在。这一发现引出了一个关键科学问题：在1型糖尿病的自身免疫环境中，胰岛淀粉样蛋白究竟会发挥怎样的作用？是像在2型糖尿病中那样加剧β细胞损伤，还是可能通过某种机制影响自身免疫进程？

为了回答这个问题，Heather C. Denroche等研究人员在《Diabetologia》杂志上发表了一项突破性研究。他们通过多种实验方法，系统地探讨了胰岛淀粉样蛋白对胰岛巨噬细胞和β细胞自身免疫的影响，揭示了IAPP聚集体通过破坏MHC II类（MHCII）抗原呈递来延缓自身免疫性糖尿病的新机制。

研究人员主要运用了单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术分析早期胰岛淀粉样蛋白形成阶段驻留胰岛巨噬细胞的表型特征；通过流式细胞术检测免疫细胞表面标志物表达；利用NOD小鼠模型观察糖尿病自然发病进程；采用过继转移实验评估系统性自身免疫功能；建立胰岛移植模型研究同种免疫排斥反应；并通过体外T细胞增殖实验验证IAPP聚集体对抗原呈递功能的影响。

研究结果显示，在早期胰岛淀粉样蛋白形成过程中，胰岛巨噬细胞的MHCII抗原呈递基因显著下调。表达人源IAPP（hIAPP）的NOD小鼠与同窝对照相比，糖尿病发病显著延迟（中位发病时间30.3周 vs 19.5周）。这种保护作用与抗原呈递和激活标志物减少以及胰岛免疫细胞浸润降低相关。重要的是，过继转移实验表明，hIAPP转基因小鼠的β细胞并不能逃避致糖尿病T细胞的免疫识别，说明保护作用是由胰腺局部抗原呈递减少所介导的。

机制上，树突状细胞与IAPP聚集体共孵育后，通过吞噬作用依赖性机制降低了MHCII表面表达，并减弱了抗原特异性T细胞激活。这表明IAPP聚集体直接干扰了抗原呈递细胞的免疫功能。

值得注意的是，这种保护作用具有特异性。在同种异体胰岛移植模型中，hIAPP表达不仅没有延缓排斥反应，反而轻微加速了移植胰岛的失功，说明胰岛淀粉样蛋白的保护作用仅限于自身免疫环境，在同种免疫中其促炎特性仍占主导地位。

这项研究的重要发现在于，它首次揭示了IAPP聚集体在1型糖尿病背景下的保护性作用，挑战了传统上认为胰岛淀粉样蛋白 solely 具有有害作用的观点。研究人员提出了一个创新性的模型：IAPP聚集体被胰岛巨噬细胞吞噬后，同时产生两种相反的效果——一方面诱导促炎细胞因子分泌促进胰岛炎症，另一方面减少MHCII抗原呈递抑制适应性免疫应答。在存在自身免疫的情况下，后者的保护作用超过前者的损害效应，从而延缓糖尿病发病。

该研究不仅深化了我们对1型糖尿病发病机制的理解，也为开发新的治疗策略提供了思路。针对IAPP聚集体的干预措施可能在未来成为调节自身免疫反应的新途径。然而，研究也存在一定局限性，如未能验证人类细胞中的结果，且保护作用表现为延迟而非完全预防糖尿病发病。

总之，这项研究开辟了1型糖尿病研究的新视角，提示我们在不同糖尿病类型中，同一分子可能扮演截然不同的角色。未来需要进一步探索胰岛淀粉样蛋白在人类1型糖尿病中的具体作用，以及如何利用这一机制为患者带来临床获益。