基于孟德尔随机化与空间转录组学揭示乳腺癌和结直肠癌共同靶点ZFP36L2、CKS1B、PTTG1和ITGAE的创新研究

《Hormones & Cancer》：Novel common target genes for breast cancer and colorectal cancer: a Mendelian randomization and spatial transcriptomics study

本研究针对乳腺癌和结直肠癌缺乏共同治疗靶点的难题，通过整合单细胞RNA测序、孟德尔随机化和空间转录组学技术，首次发现ZFP36L2、CKS1B、PTTG1和ITGAE四个基因在CD8+中央记忆T细胞中共同调控两种癌症风险。研究证实这些基因通过半胱氨酸和甲硫氨酸代谢通路影响肿瘤微环境，为开发跨癌种免疫治疗策略提供了新靶点。

　　

在肿瘤研究领域，乳腺癌和结直肠癌作为全球高发恶性肿瘤，其发病机制和治疗策略一直是医学界关注的焦点。尽管这两种癌症起源于不同组织，但流行病学数据显示它们存在共同的遗传风险因素和分子特征。当前临床治疗面临的主要挑战在于缺乏能够同时针对多种癌症类型的通用靶点，以及对肿瘤微环境中免疫细胞调控机制的理解不足。特别是中央记忆T细胞（T_CM）作为抗肿瘤免疫的关键效应细胞，其在肿瘤发生发展过程中的动态变化和调控网络尚未完全阐明。

为破解这一难题，Pengyu Miao等研究人员在《Discover Oncology》上发表了创新性研究，通过多组学整合分析策略，系统探索了乳腺癌与结直肠癌的共同致病机制。研究团队采用孟德尔随机化（Mendelian Randomization, MR）方法推断基因表达与疾病间的因果关系，结合单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术和空间转录组学（Spatial Transcriptomics）技术，从细胞异质性和空间分布角度深入解析肿瘤微环境的复杂性。

关键技术方法包括：从GEO数据库获取乳腺癌（GSE161529）和结直肠癌（GSE222300）患者的单细胞RNA测序数据；使用Seurat软件进行细胞聚类和注释；通过孟德尔随机化分析筛选与疾病风险相关的基因；利用贝叶斯共定位分析验证因果关系的可靠性；应用Monocle 3进行拟时序分析追踪基因表达动态变化；采用CellChat软件分析细胞间通信网络；基于scMetabolism包评估代谢通路活性。

研究结果方面，通过单细胞RNA测序分析成功鉴定出22个细胞簇，其中T细胞被进一步分为14个亚群，包括CD8⁺中央记忆T细胞（CD8_CM）等关键免疫细胞类型。细胞通信分析显示，在结直肠癌中CD8_CM通过CCL5-CCR1、ANXA1-FPR1等通路与微环境细胞相互作用，而乳腺癌中则以MIF-(CD74+CXCR4)和CXCL13-CXCR3通路为主。

孟德尔随机化分析识别出64个与乳腺癌风险相关的基因和7个与结直肠癌风险相关的基因。其中ZFP36L2、CKS1B、PTTG1和ITGAE四个基因在两种癌症中均显示显著关联。敏感性分析证实这些关联具有因果特异性，贝叶斯共定位进一步支持ZFP36L2与两种癌症的强因果关系。

拟时序分析揭示基因表达动态规律：ZFP36L2和ITGAE表达随时间推移而上升（P<0.05），而CKS1B和PTTG1表达则逐渐下降（P<0.05）。代谢通路分析发现这四个基因均与半胱氨酸和甲硫氨酸代谢通路密切关联，空间转录组学验证了该代谢特征在肿瘤组织特定区域的分布模式。

蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）分析发现PTTG1与CKS1B之间存在直接相互作用。药物靶点评估显示，目前仅有CKS1B已有针对性药物（氟西汀）进入研究阶段，其余基因为新发现的潜在靶点。

研究结论表明，ZFP36L2、CKS1B、PTTG1和ITGAE通过调控CD8⁺中央记忆T细胞功能状态，影响半胱氨酸和甲硫氨酸代谢通路，共同参与乳腺癌和结直肠癌的发生发展。这些基因不仅可作为跨癌种的诊断生物标志物，还为开发新型免疫治疗策略提供了理论依据。特别是ZFP36L2在肿瘤浸润边缘的特异性分布特征，提示其在维持肿瘤-免疫边界中的关键作用。

该研究的创新性在于首次通过多组学整合策略系统揭示乳腺癌与结直肠癌的共同免疫调控机制，突破了传统单一癌种研究的局限性。发现的四个关键基因为未来开发广谱抗癌疗法提供了新方向，同时建立的综合分析框架可为其他癌症类型的共同机制研究提供方法论参考。然而，研究使用的欧洲人群数据可能限制结论的普适性，未来需要更多样本人群验证和功能实验支持。