乳酸化修饰相关长链非编码RNA：肺腺癌预后与免疫治疗反应的新型生物标志物

《Hormones & Cancer》：Lactylation-related lncRNAs can forecast prognosis and immune response of lung adenocarcinoma

肺腺癌（LUAD）免疫治疗耐药是临床难题。本研究聚焦乳酸化（Lactylation）这一新兴代谢调控机制，通过机器学习构建了基于4个乳酸化相关lncRNA（LRLs）的预后模型。该模型能有效区分患者风险，低风险组预后更佳且对免疫治疗更敏感，为LUAD的精准治疗提供了新靶点。

　　

论文解读

在肿瘤微环境中，癌细胞为了满足快速增殖的能量需求，会进行一种被称为“瓦博格效应”的代谢重编程，即即使在氧气充足的情况下，也倾向于通过糖酵解产生能量。这一过程会产生大量的乳酸，导致肿瘤微环境酸化。长期以来，乳酸被视为一种代谢废物。然而，近年来科学家们发现，乳酸不仅是能量来源，更是一种重要的信号分子。2019年，一项突破性研究揭示，乳酸可以作为一种新型的组蛋白翻译后修饰底物，即组蛋白乳酸化（Histone Lactylation），直接调控基因转录，开启了肿瘤代谢与表观遗传调控交叉研究的新篇章。

肺腺癌（Lung Adenocarcinoma, LUAD）作为非小细胞肺癌（NSCLC）中最常见的亚型，其治疗已进入免疫治疗时代。然而，免疫检查点抑制剂（ICIs）虽然为部分患者带来了生存获益，但仍有大量患者面临原发或继发性耐药，预后依然严峻。因此，深入探索LUAD的耐药机制，寻找能够预测免疫治疗疗效的生物标志物，是当前临床亟待解决的关键问题。长链非编码RNA（Long non-coding RNA, lncRNA）作为一类不编码蛋白质的RNA分子，在肿瘤的发生、发展及免疫逃逸中扮演着重要角色。那么，乳酸化这一新兴的代谢调控机制，是否与lncRNA存在关联？能否利用乳酸化相关的lncRNA（Lactylation-related lncRNAs, LRLs）来构建一个能够精准预测LUAD患者预后及免疫治疗反应的模型？

为了回答这些问题，来自南方医科大学附属第十医院（东莞市人民医院）等机构的研究团队在《Discover Oncology》上发表了一项题为“Lactylation-related lncRNAs can forecast prognosis and immune response of lung adenocarcinoma”的研究。该研究通过整合生物信息学与机器学习方法，成功构建并验证了一个基于4个LRLs的LUAD预后模型，揭示了其在预测患者生存、免疫微环境特征及药物敏感性方面的巨大潜力。

关键技术方法

本研究主要基于TCGA（The Cancer Genome Atlas）数据库中的LUAD数据（包含524个肿瘤样本和58个正常组织样本）进行生物信息学分析。研究团队首先从Genecards数据库获取了140个乳酸化相关基因，并通过Pearson相关性分析筛选出与这些基因显著相关的lncRNA。随后，利用单因素Cox回归、LASSO回归以及多因素Cox回归分析，从训练队列中鉴定出4个关键的LRLs，并构建了风险评分模型。该模型在训练集、测试集及总队列中均进行了生存分析（Kaplan-Meier曲线）、ROC曲线及主成分分析（PCA）验证。此外，研究还通过基因富集分析（GO/KEGG）、基因集富集分析（GSEA）、CIBERSORT算法、肿瘤突变负荷（TMB）分析以及药物敏感性预测（oncoPredict R包）等方法，深入探讨了高风险组与低风险组在生物学功能、免疫细胞浸润、基因组特征及治疗反应上的差异。

研究结果

1. 构建基于乳酸化相关lncRNA的预后模型

研究团队通过严格的筛选流程，最终确定了4个与LUAD预后密切相关的LRLs，分别是AC090115.1、AC092718.4、AC092718.6和AL451064.1，并以此构建了风险评分模型。根据风险评分的中位数，患者被分为高风险组和低风险组。生存分析显示，无论是在训练集、测试集还是总队列中，低风险组患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）均显著优于高风险组。这表明该模型具有强大的预后预测能力。

2. 模型在临床亚组中的稳健性验证

为了进一步验证模型的普适性，研究人员在不同临床亚组（如不同年龄、性别、TNM分期）中进行了生存分析。结果显示，在几乎所有亚组中，低风险组患者的生存期均显著长于高风险组。此外，主成分分析（PCA）也证实，基于这4个LRLs构建的模型能够清晰地将高风险和低风险患者区分开来，进一步证明了该模型的有效性。

3. 风险评分是独立的预后因素

为了评估风险评分是否独立于其他临床因素（如年龄、性别、分期等）来预测患者预后，研究进行了单因素和多因素Cox回归分析。结果表明，风险评分是LUAD患者总生存期的独立预后因素。同时，ROC曲线分析显示，风险评分在预测1年、3年和5年生存率方面的曲线下面积（AUC）均高于其他临床因素，显示出其优越的预测性能。

4. 功能富集分析揭示潜在生物学机制

为了探究高风险组和低风险组之间差异的生物学基础，研究进行了功能富集分析。结果显示，高风险组显著富集于糖酵解/糖异生、DNA复制、蛋白酶体等与肿瘤增殖和代谢相关的通路。而低风险组则富集于系统性红斑狼疮等免疫相关通路。这提示，乳酸化相关lncRNA可能通过调控肿瘤细胞的代谢重编程来影响LUAD的进展。

5. 免疫微环境与肿瘤突变负荷分析

免疫细胞浸润分析发现，低风险组中CD4⁺记忆T细胞、单核细胞、树突状细胞、M2型巨噬细胞和肥大细胞的浸润水平较高。而高风险组则表现出更高水平的CD8⁺T细胞、调节性T细胞（Tregs）和M0型巨噬细胞。此外，高风险组患者的肿瘤突变负荷（TMB）显著高于低风险组。生存分析进一步显示，在低风险组中，高TMB患者的生存期最长；而在高风险组中，低TMB患者的预后最差。这表明，风险评分与TMB相结合，可以更精准地预测患者的预后。

6. 药物敏感性预测

研究还利用药物敏感性预测模型，评估了不同风险组患者对多种抗肿瘤药物的反应。结果显示，低风险组患者对Axitinib、Ribociclib和Tozasertib等药物更敏感（IC₅₀值更低）；而高风险组患者则可能对Dasatinib、Erlotinib、Foreitinib等药物表现出更好的反应。这为不同风险分层的LUAD患者提供了潜在的个体化治疗策略。

结论与讨论

本研究成功构建并验证了一个基于4个乳酸化相关lncRNA（AC090115.1, AC092718.4, AC092718.6, AL451064.1）的LUAD预后模型。该模型不仅能够独立、准确地预测患者的生存期，还能有效区分患者的免疫微环境特征、肿瘤突变负荷及药物敏感性。

在讨论中，作者深入探讨了该模型的潜在生物学意义。AC092718.4和AC092718.6作为高风险因子，其高表达可能通过促进糖酵解和乳酸生成，营造一个酸性的、免疫抑制性的肿瘤微环境。乳酸可以诱导巨噬细胞向M2型极化，抑制CD8⁺T细胞和NK细胞的杀伤功能，并招募Tregs等免疫抑制细胞，从而帮助肿瘤细胞逃避免疫系统的攻击。这或许可以解释为何高风险组患者虽然TMB较高（通常预示着对免疫治疗更敏感），但由于其免疫微环境处于深度抑制状态，反而对免疫治疗反应不佳。

此外，药物敏感性预测结果提示，针对乳酸代谢通路或其下游信号通路的干预，可能成为逆转免疫治疗耐药的新策略。例如，联合使用乳酸脱氢酶A（LDHA）抑制剂或靶向HIF-1α信号通路，可能有助于改善高风险患者的免疫微环境，从而提高免疫治疗的疗效。

总之，这项研究首次系统地将乳酸化这一新兴代谢调控机制与lncRNA相结合，为LUAD的预后预测和个体化治疗提供了新的视角和有力的工具。尽管该研究目前仍处于生物信息学分析阶段，缺乏外部数据集和实验验证，但其提出的LRLs模型无疑为后续的转化医学研究指明了方向。