基于昼夜节律相关基因构建的低级别胶质瘤预后与治疗反应预测模型及其机制研究

《Hormones & Cancer》：A signature constructed with circadian rhythm-related genes to predict the prognosis and therapy response for low-grade gliomas

本研究针对低级别胶质瘤(LGG)预后异质性大、缺乏有效生物标志物的问题，通过分析昼夜节律相关基因(CRRGs)构建了包含CIART、CSNK1E、HDAC3等8个基因的预后模型。该模型能有效预测LGG患者生存期、肿瘤免疫微环境特征及化疗药物敏感性，并通过实验验证HDAC3基因促进肿瘤恶性表型，为LGG精准治疗提供新策略。

　　

当我们谈论脑肿瘤时，胶质瘤总是占据着重要位置。其中，低级别胶质瘤(LGG)虽然被归类为相对"温和"的肿瘤类型，却隐藏着令人担忧的特性——它们具有浸润性生长倾向，部分病例甚至会恶化为高级别胶质瘤，严重威胁患者生命。目前临床治疗主要依赖手术切除结合放化疗，但患者预后差异显著，有些患者能够长期生存，而另一些却很快出现复发。这种不确定性使得开发精准的预后预测工具成为当务之急。

在探索生物标志物的过程中，科学家们将目光投向了人体内部的"生物钟"——昼夜节律系统。这些调控每日生理节律的基因不仅影响我们的睡眠-觉醒周期，更与细胞代谢、免疫平衡等重要功能密切相关。近年来越来越多的证据表明，昼夜节律紊乱与多种癌症的发生发展存在关联。比如在乳腺癌和结直肠癌中，某些节律基因表达上调促进肿瘤进展，而在胰腺癌中则呈现相反模式。然而，这些基因在低级别胶质瘤中的具体作用机制尚不明确。

为了解开这个谜团，研究人员在《Discover Oncology》上发表了最新研究成果。他们系统分析了昼夜节律相关基因(CRRGs)在低级别胶质瘤中的表达特征，成功构建了一个包含8个关键基因的预后预测模型。这项研究不仅揭示了这些基因与患者生存期的密切关系，还深入探讨了其在肿瘤免疫微环境调控和化疗敏感性预测中的价值，为低级别胶质瘤的个体化治疗提供了新的视角。

研究人员主要采用了多组学数据整合分析与实验验证相结合的策略。从TCGA和GEO数据库获取低级别胶质瘤患者的转录组与临床数据，通过LASSO回归构建基因签名；利用生物信息学方法分析肿瘤免疫微环境特征；采用免疫组化、Western blot、细胞功能实验等技术验证关键基因功能。

Construction and Evaluation of a Prognostic Model Using CCGs

通过单因素Cox回归和LASSO回归分析，从42个有预后意义的昼夜节律基因中筛选出8个核心基因(CIART、CSNK1E、HDAC3、LGR4、PTEN、SERPINE1、SF3A3、SIX3)构建风险评分模型。高风险组患者总生存期显著缩短，模型在训练集和验证集中均显示良好的预测效能(AUC>0.8)。

Independent prognostic analysis of the model

多因素Cox回归证实风险评分是独立预后因素。基于风险评分、年龄和肿瘤分级构建的列线图在1、3、5年生存率预测中表现出良好校准度和临床实用性。

Correlative Assessment Between Risk Scores and Clinical Pathological Features

突变分析显示低风险组IDH1突变率更高(91% vs 64%)。风险评分与肿瘤分级显著相关(R=0.35)，且在所有临床亚组中均保持预测能力。

Tumor immune microenvironment and immune profiling

高风险组具有更活跃的免疫浸润特征，但以免疫抑制性细胞(M2型巨噬细胞、Tregs)为主，且免疫检查点分子表达上调。TIDE评分提示高风险患者可能对免疫治疗更敏感。

Gene enrichment analysis and functional enrichment analysis

功能富集分析显示高风险组富集在JAK-STAT信号通路等促癌途径，而低风险组以T细胞受体信号等免疫监视通路为主。

Drug sensitivity prediction

药物敏感性预测显示高风险患者对AKT抑制剂VIII、达沙替尼等药物更敏感，而低风险患者更适合索拉非尼和长春新碱治疗。

Verify the genes included in the risk model

实验验证发现7个基因(CIART、CSNK1E、HDAC3、LGR4、PTEN、SERPINE1、SF3A3)在肿瘤组织中表达上调，SIX3表达下调。HDAC3敲低显著抑制胶质瘤细胞增殖、迁移和侵袭能力。

研究表明，基于昼夜节律基因构建的预后模型能有效预测低级别胶质瘤患者的临床结局。该模型不仅反映了肿瘤的生物学特性，还与免疫微环境特征和治疗敏感性密切相关。特别值得注意的是，HDAC3被证实通过调控细胞恶性表型在胶质瘤进展中发挥关键作用。这些发现为理解昼夜节律基因在肿瘤中的作用提供了新视角，也为开发针对性的治疗策略奠定了基础。未来需要更大规模的临床研究来验证这一模型的实用价值，并探索针对这些基因靶点的治疗方法。