帕博西尼与依维莫司联合芳香化酶抑制剂治疗HR+/HER2-转移性乳腺癌的二线疗效比较：一项回顾性队列研究

《Hormones & Cancer》：Comparative efficacy of Palbociclib and Everolimus with aromatase inhibitors in second line treatment of HR and HER2 negative metastatic breast cancer

本研究针对HR+/HER2-转移性乳腺癌患者二线治疗选择难题，比较了帕博西尼(Palbociclib)与依维莫司(Everolimus)分别联合芳香化酶抑制剂的疗效。结果显示帕博西尼组中位无进展生存期显著延长至19个月(HR=0.52)，总生存期达32个月(HR=0.68)，尤其在绝经后和单纯骨转移亚组获益更显著，为临床用药序列决策提供了重要循证依据。

　　

在激素受体阳性(HR+)、人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)转移性乳腺癌的治疗舞台上，内分泌治疗曾长期占据主导地位。然而肿瘤细胞的"智慧"超乎想象，它们会通过雌激素受体信号重激活、细胞周期失调和替代生长通路活化等多重机制，逐渐对内分泌治疗产生耐药性。这种耐药性的出现成为临床医生面临的重大挑战，迫使医学界将目光投向更具靶向性的治疗策略。

近年来，两类靶向药物——细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)抑制剂和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂——的出现改变了治疗格局。帕博西尼作为CDK4/6抑制剂的代表，通过阻断细胞周期从G1期向S期的过渡，诱导肿瘤细胞停滞在分裂前状态。而依维莫司则靶向PI3K/AKT/mTOR通路，这一通路在内分泌耐药性形成中扮演关键角色。尽管PALOMA-3和BOLERO-2等里程碑式临床试验分别证实了各自联合方案的疗效，但一个关键问题始终悬而未决：在真实世界临床实践中，当患者需要二线治疗时，这两种机制迥异的靶向药物，究竟孰优孰劣？

这项发表在《Discover Oncology》的研究恰逢其时地回应了这一临床困境。伊朗伊斯法罕医科大学的研究团队采用回顾性队列研究设计，纳入了100例HR+/HER2-转移性乳腺癌患者，其中50例接受帕博西尼联合芳香化酶抑制剂治疗，另外50例接受依维莫司联合芳香化酶抑制剂治疗。通过倾向评分匹配平衡基线特征后，研究团队对两组患者的无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)及不良反应进行了系统比较。

主要技术方法包括回顾性收集2018年1月至2023年12月期间的患者临床数据，使用倾向评分匹配平衡组间差异，采用Kaplan-Meier分析和Cox比例风险模型评估生存结局，并依据常见不良事件评价标准(CTCAE)5.0版对不良事件进行分级比较。

研究结果

基线特征

匹配前，两组患者在骨转移(帕博西尼组44% vs 依维莫司组76%)、骨和内脏同时转移(36% vs 8%)、新发转移性疾病(48% vs 18%)以及既往激素治疗史(52% vs 82%)等方面存在显著差异。经过倾向评分匹配后，所有协变量达到平衡(标准化均数差<0.1)，确保了组间可比性。

疾病进展或死亡时间

在匹配后的队列中，帕博西尼组的中位疾病进展或死亡时间为19个月(95%置信区间：16.2-21.8)，而依维莫司组为11个月(95%置信区间：8.7-13.3)。 Cox比例风险模型分析显示，帕博西尼相较于依维莫司的风险比(HR)为0.52(95%置信区间：0.32-0.85，P=0.009)，表明帕博西尼治疗可使疾病进展或死亡风险降低48%。

不良事件

安全性分析显示两组具有截然不同的不良事件谱。帕博西尼组最常见的不良事件为中性粒细胞减少(70%，其中重度占20%)、白细胞减少(68%，重度占14%)和贫血(30%，重度占4%)。依维莫司组则以口腔炎(76%，重度占10%)、皮疹(60%，重度占6%)和白细胞减少(58%，重度占8%)为主。两组严重不良事件发生率无显著差异(P=0.298)。因不良事件导致的治疗中止率在帕博西尼组为6%，依维莫司组为10%(P=0.678)。

总生存期

生存分析显示，帕博西尼组的中位总生存期为32个月(95%置信区间：28.5-35.5)，显著优于依维莫司组的26个月(95%置信区间：22.3-29.7)。调整后的Cox模型风险比为0.68(95%置信区间：0.47-0.99，P=0.045)，表明帕博西尼治疗可使死亡风险降低32%。

亚组分析

亚组分析揭示了更加精细的疗效差异。在绝经后患者中(n=70)，帕博西尼在无进展生存期方面的优势尤为明显(风险比：0.50，P=0.008)。在单纯骨转移患者中(n=62)，帕博西尼同样展现出显著优势(风险比：0.48，P=0.007)。而在绝经前患者和伴有内脏转移的患者中，虽然帕博西尼仍显示出获益趋势，但差异未达到统计学显著性。

研究结论与讨论

这项回顾性研究为HR+/HER2-转移性乳腺癌的二线治疗决策提供了有价值的真实世界证据。研究结果表明，在联合芳香化酶抑制剂的情况下，帕博西尼相较于依维莫司能带来更优的无进展生存和总生存获益，特别是在绝经后和单纯骨转移患者亚群中这一优势更为突出。

与既往关键临床试验相比，本研究观察到的帕博西尼疗效数据优于PALOMA-3试验报道的结果(中位无进展生存期9.5个月)，这可能与本研究中使用芳香化酶抑制剂而非氟维司群作为联合用药，以及患者基线特征差异有关。同样，本研究中的依维莫司疗效数据(中位无进展生存期11个月)也优于BOLERO-2试验的结果(6.9个月)，可能反映了经过倾向评分匹配后患者选择偏倚的减少或支持治疗的改善。

亚组分析结果与生物学机制高度吻合。CDK4/6抑制剂在骨转移中的卓越疗效可能与其对骨微环境中肿瘤细胞增殖的特定抑制作用有关。而绝经后患者更强的获益可能反映了雌激素水平对药物疗效的调节作用。

然而，本研究存在的若干局限性不容忽视。回顾性设计不可避免存在残留混杂因素，尽管采用了倾向评分匹配进行控制。样本量相对较小可能影响亚组分析的统计效能。单中心设计和特定地区的药物配方(如Actero品牌帕博西尼和Abidi品牌依维莫司)也可能限制结果的普适性。此外，研究中未系统追踪后续治疗线数，可能对总生存结果的解释产生一定影响。

从临床实践角度，本研究为HR+/HER2-转移性乳腺癌的二线治疗序列选择提供了重要参考。当面临帕博西尼与依维莫司的抉择时，临床医生可综合考虑患者特征：对于绝经后或单纯骨转移患者，帕博西尼可能是更优选择；而对于伴有内脏转移或特定合并症(如基线血细胞计数较低)的患者，决策需更加个体化。

未来研究方向应包括更大规模的前瞻性研究验证这些发现，生物标志物探索以预测治疗反应，以及不同药物序列策略的优化。同时，生活质量评估和经济性分析也将为临床决策提供更全面的依据。

总之，这项研究填补了CDK4/6抑制剂与mTOR抑制剂头对头比较证据的空白，为HR+/HER2-转移性乳腺癌的精准治疗之路添上了重要一笔。随着更多高质量证据的积累，我们有望为每位患者量身定制最合适的治疗旅程。