解码SDCBP在肿瘤进展与免疫细胞浸润中的关键作用：从数据库分析到巨噬细胞验证

《Hormones & Cancer》：Decoding SDCBP’s role in tumor progression and immune cells infiltration: from databases to macrophage validation

本研究针对SDCBP在肿瘤免疫微环境调控机制不清的问题，通过多数据库联合分析及实验验证，系统探讨了SDCBP在泛癌中的表达特征及其对巨噬细胞浸润的调控作用。研究发现SDCBP高表达与肿瘤恶性进展、不良预后及免疫治疗耐药相关，其通过调控趋化因子信号影响巨噬细胞迁移能力。该研究为肿瘤免疫治疗提供了新的生物标志物和潜在靶点。

　　

在全球癌症负担持续加重的背景下，肿瘤的精准诊断和治疗仍面临巨大挑战。尽管近年来癌症防治领域不断取得突破，但由于肿瘤演化的复杂性及治疗耐药性的出现，临床疗效仍不尽如人意。肿瘤微环境（TME）中的免疫细胞具有促进和抑制肿瘤生长的双重作用，其中肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）作为关键组分，在肿瘤进展、转移和治疗抵抗中发挥着多面性角色。 syndecan结合蛋白（SDCBP，又称syntenin）作为一种含有两个PDZ结构域的支架蛋白，已被证实参与上皮-间质转化（EMT）、血管生成和外泌体形成等肿瘤转移过程，但其对TME中免疫细胞浸润的调控作用尚不明确。

为系统解析SDCBP在肿瘤免疫调控中的功能，兰州大学基础医学院病理学研究所团队在《Discover Oncology》发表了最新研究成果。研究人员整合了CCLE、TCGA、GTEx等公共数据库资源，结合免疫荧光、流式细胞术等实验技术，从表达特征、临床意义、免疫调控等多维度揭示了SDCBP在泛癌中的生物学功能。研究特别聚焦于SDCBP对巨噬细胞浸润的调控机制，为理解肿瘤免疫逃逸提供了新的视角。

关键技术方法包括：利用生物信息学工具分析SDCBP在泛癌中的表达模式与临床相关性；通过基因集富集分析（GSEA）探索SDCBP参与的信号通路；采用单细胞测序数据解析SDCBP在消化系统肿瘤免疫细胞中的表达分布；通过慢病毒转染构建SDCBP敲低的THP-1来源巨噬细胞模型，结合Transwell迁移实验、吞噬功能检测等技术验证SDCBP对巨噬细胞功能的影响。

3.1 SDCBP表达在癌症类型间存在差异并与临床特征相关

研究人员首先分析了SDCBP在肿瘤细胞系和组织中的表达模式。CCLE数据库显示SDCBP在21种肿瘤细胞系中广泛高表达，其中皮肤肿瘤细胞表达最高，造血和淋巴组织肿瘤细胞表达最低。TCGA数据分析发现SDCBP在7种癌症中上调表达，在8种癌症中下调表达。整合GTEx正常组织数据后，发现SDCBP在胆管癌（CHOL）、结肠癌（COAD）、食管癌（ESCA）等11种肿瘤中上调，而在膀胱癌（BLCA）、乳腺癌（BRCA）等9种肿瘤中下调。CPTAC蛋白质表达数据与mRNA表达趋势基本一致。进一步分析显示SDCBP高表达与KIPAN、胃癌（STAD）等肿瘤的晚期病理分期相关，在胶质母细胞瘤（GBM）和低级别胶质瘤（LGG）中与更高组织学分级相关，且在胆管癌、食管癌等肿瘤的转移样本中表达上调。

3.2 SDCBP作为多种癌症预后、诊断和治疗反应的生物标志物

生存分析表明SDCBP高表达是头颈鳞癌（HNSC）、肾嫌色细胞癌（KICH）、肺鳞癌（LUSC）等患者总生存期（OS）和疾病特异性生存期（DSS）的危险因素。ROC曲线分析显示SDCBP对宫颈癌（CESC）、肝细胞癌（LIHC）等12种肿瘤具有优异诊断价值（AUC>0.8）。治疗反应预测分析发现SDCBP高表达患者对PD-1或CTLA-4抑制剂反应较差，在黑色素瘤、胶质母细胞瘤和胃癌队列中尤为明显。此外，SDCBP表达与肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星不稳定性（MSI）及DNA错配修复基因（MMRs）呈正相关，提示其可能作为免疫治疗反应的预测指标。

3.3 SDCBP调控肿瘤中免疫和炎症相关信号通路

GSEA分析显示SDCBP高表达主要富集在免疫和炎症相关通路。KEGG分析表明SDCBP与凋亡、Toll样受体和趋化因子信号通路相关；HALLMARK分析显示SDCBP影响补体通路、KRAS通路、炎症反应及IL-6/JAK/STAT3通路。这些结果提示SDCBP可能通过调控免疫相关通路影响肿瘤微环境。

3.4 SDCBP调控TME中免疫细胞浸润

SDCBP表达与免疫评分、基质评分和ESTIMATE评分显著相关。在肾癌（KIRC）、脑低级别胶质瘤（LGG）等肿瘤中与免疫细胞浸润呈正相关，特别是与M2型巨噬细胞、调节性T细胞（Tregs）和癌症相关成纤维细胞（CAFs）等免疫抑制细胞浸润相关。SDCBP还与NRP1、LAIR1、HAVCR2等免疫检查点基因表达正相关，表明其可能促进免疫抑制微环境的形成。

3.5 巨噬细胞表达SDCBP并促进其浸润

单细胞测序分析发现SDCBP在消化系统肿瘤的单核细胞/巨噬细胞中高表达。通过胃癌组织免疫荧光验证了SDCBP与巨噬细胞标志物CD68的共定位。体外实验证实THP-1来源的M0、M1、M2型巨噬细胞以及肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）均高表达SDCBP。功能实验发现敲低SDCBP不影响巨噬细胞极化状态和吞噬功能，但显著降低其趋化迁移能力。RT-qPCR检测显示SDCBP敲低后巨噬细胞中CCL2等趋化因子表达下调，提示SDCBP可能通过调控趋化因子信号影响巨噬细胞迁移。

该研究通过多组学分析结合实验验证，系统阐述了SDCBP在泛癌中的表达特征及其临床意义。研究发现SDCBP不仅作为预后和诊断标志物，还通过调控免疫细胞浸润影响肿瘤微环境。特别重要的是，研究首次证实SDCBP在巨噬细胞中高表达，并通过调控趋化功能影响其迁移能力，这为理解肿瘤免疫逃逸机制提供了新视角。研究局限性在于主要使用THP-1细胞系模型，未来需要利用患者来源的巨噬细胞进一步验证SDCBP在不同肿瘤微环境中的功能差异。

研究结论强调SDCBP在肿瘤进展、免疫细胞浸润和治疗反应中起着关键作用。靶向SDCBP可能为调节肿瘤微环境和提高癌症免疫治疗效果提供新策略。该研究不仅深化了对SDCBP生物学功能的认识，也为开发联合免疫治疗策略提供了理论依据，具有重要的临床转化潜力。