伊曲康唑相关不良事件在真菌感染中的研究：基于FAERS数据库的大规模真实世界样本分析(2019-2024)

《European Journal of Clinical Pharmacology》：Itraconazole-associated adverse events in fungal infections: a study of a large real-world sample based on the FAERS database (2019–2024)

本研究基于美国FDA不良事件报告系统(FAERS)数据库，对2019-2024年间伊曲康唑(ITZ)的药物安全性进行回顾性分析。研究人员采用ROR、PRR、BCPNN和EBGM四种失衡算法，从6,191,576份报告中识别出1,041例ITZ相关不良事件，发现323个涉及16个器官系统的不良反应信号。除已知的心脏和肝胆毒性外，新发现31个未在药品说明书中标注的不良事件信号，包括左心室功能障碍(EBGM0515.83)和肌炎(EBGM0515.94)。该研究为临床安全用药提供了重要循证依据。

　　

在微生物与人类共生的自然界中，真菌作为真核病原体，因其与宿主细胞结构的相似性，始终是抗感染治疗领域的特殊挑战。这种生物学特性使得抗真菌药物的研发既要保证对病原体的杀伤力，又要避免对宿主造成严重损伤，如同在微观世界进行一场"精准打击"。伊曲康唑(Itraconazole, ITZ)自20世纪80年代问世以来，凭借其广谱抗真菌活性，在治疗系统性及皮肤真菌感染中占据重要地位。它通过抑制真菌细胞膜固醇合成过程中的关键酶——细胞色素P450(CYP)酶系，特别是CYP51A1，导致麦角固醇合成受阻、14α-甲基固醇积累，最终引发真菌细胞死亡。然而，这种作用机制也可能干扰人体正常的生理过程，尤其是对肝脏药物代谢酶系统的影响，可能引发药物相互作用和潜在毒性。

近年来，随着临床应用的深入，越来越多的报道开始关注伊曲康唑可能引发的安全性问题。虽然药品说明书已明确其存在心脏、肝脏等方面的不良反应风险，但真实临床实践中是否还存在未被认知的潜在风险？这些风险是否在特定人群或特定用药条件下更为突出？为了系统回答这些问题，研究人员田琴夏、陈晓琴、宋晓静和梅雪团队在《European Journal of Clinical Pharmacology》上发表了他们的最新研究成果，通过对美国FDA不良事件报告系统(FDA Adverse Event Reporting System, FAERS)的大规模数据分析，揭示了伊曲康唑在真实世界应用中的安全性全景。

本研究主要采用基于FAERS数据库的回顾性药物警戒分析方法。技术路径包括：从2019年第一季度至2024年第二季度的FAERS数据中提取伊曲康唑相关报告，使用报告比值比(Reporting Odds Ratio, ROR)、比例报告比(Proportional Reporting Ratio, PRR)、贝叶斯置信传播神经网络(Bayesian Confidence Propagation Neural Network, BCPNN)和经验贝叶斯几何均值(Empirical Bayes Geometric Mean, EBGM)四种失衡分析算法进行信号检测，并采用医学词典用于监管活动(Medical Dictionary for Regulatory Activities, MedDRA)的分类系统对不良事件进行系统器官分类(System Organ Class, SOC)和优选术语(Preferred Term, PT)层面的分析。

一般特征

研究期间共识别出1,041例以伊曲康唑为主要怀疑药物的不良事件报告。性别分布相对均衡，男性占41.79%，女性占40.15%，另有18.06%的病例性别信息缺失。年龄分布显示，60-69岁患者占比最高(14.02%)，而60岁以上老年患者总体占比达30.16%，提示老年人群可能更易出现不良反应。从地域分布看，美国报告占比最高(37.37%)，其次为日本和中国(各占8.26%)。在严重结局方面，住院治疗是最常见的严重结果(31.80%)，死亡和危及生命事件分别占4.90%和4.80%。这些数据揭示了伊曲康唑不良事件的人口学特征和临床负担。

系统器官分类层面的信号检测

在SOC层面，伊曲康唑相关不良事件主要涉及16个器官系统。报告数量排名前三的分别为：一般性疾病及给药部位各种反应(190例)、心脏器官疾病(164例)和肝胆系统疾病(103例)。这些信号的失衡测量值均显示强关联性：一般性疾病及给药部位各种反应的ROR(95% CI)为16.25(13.88-19.02)，EBGM(EBGM₀₅)为13.43(11.48)；心脏器官疾病的ROR(95% CI)为13.75(11.64-16.25)，EBGM(EBGM₀₅)为11.72(9.92)；肝胆系统疾病的ROR(95% CI)为11.67(9.52-14.31)，EBGM(EBGM₀₅)为10.6(8.65)。

值得注意的是，研究还发现了两个未在药品说明书中标注的新的SOC信号：检查项目(95例)和血管疾病(54例)。这些发现扩展了对伊曲康唑安全性的认知边界，提示临床需要关注这些此前未被充分重视的器官系统反应。

优选术语层面的信号检测

在PT层面，共识别出323个伊曲康唑相关不良事件信号。根据EBGM算法强度排序，前五位信号分别为：假性醛固酮增多症(21例，EBGM=1403.39)、假性低钠血症(13例，EBGM=1546.41)、支气管息肉(3例，EBGM=2230.39)、十二指肠闭锁(4例，EBGM=1321.72)和对称性药物相关间擦性及屈侧疹(39例，EBGM=575.59)。

特别值得关注的是，研究识别出31个未在药品说明书中标注的新的不良事件信号，包括左心室功能障碍(39例，EBGM 31.81/EBGM₀₅15.83)和肌炎(38例，EBGM 29.75/EBGM₀₅15.94)。这些信号在血管疾病和肌肉骨骼系统疾病层面显示出显著关联性，为临床安全监测提供了新的方向。

讨论与结论

本研究通过大规模真实世界数据，系统描绘了伊曲康唑的安全性特征，不仅验证了已知的心脏毒性和肝毒性风险，还发现了多个新的安全信号。假性醛固酮增多症和假性低钠血症等新信号的识别，提示伊曲康唑可能影响电解质平衡和内分泌功能，这与它对人细胞色素P450酶系的抑制作用密切相关。伊曲康唑对CYP3A4和P-糖蛋白(P-glycoprotein, P-gp)的抑制作用，可能导致合并用药浓度升高，进而增加不良事件风险，特别是在免疫功能低下患者中更为突出。

对称性药物相关间擦性及屈侧疹的发现，提示伊曲康唑可能引起特异性皮肤反应，这与特比萘芬等其他抗真菌药物观察到的皮肤不良反应有相似之处，可能涉及免疫系统调节机制。这些发现强调了在伊曲康唑治疗期间进行皮肤监测的重要性，特别是有皮肤病史或免疫功能受损的患者。

研究的局限性包括FAERS数据的自愿报告性质可能导致报告偏倚，无法计算真实发生率，以及缺乏明确的因果关系判定。然而，作为假设生成研究，这些信号为后续深入研究提供了有价值的方向。

综上所述，这项研究深化了对伊曲康唑安全性的理解，强调了在临床实践中加强对电解质平衡、内分泌功能和心血管系统监测的重要性。特别是对于长期用药、高剂量治疗或存在基础疾病的患者，需要个体化评估获益-风险比。这些发现不仅为临床实践提供了警示，也为未来更新药品说明书、完善安全监测指南提供了科学依据。未来需要前瞻性研究验证这些信号，并探索其潜在的生物学机制，以进一步优化伊曲康唑的临床使用策略。