艾司氯胺酮真实世界药物警戒研究：失衡分析与潜在药物相互作用信号挖掘

《European Journal of Clinical Pharmacology》：A real-world pharmacovigilance study of adverse events associated with esketamine: disproportionality analysis and detection of potential drug-drug interaction signals

本刊推荐：为评估艾司氯胺酮(Esketamine)在真实世界中的安全性，研究人员基于FDA不良事件报告系统(FAERS)数据库开展了一项大规模药物警戒研究。通过失衡分析(ROR)与关联规则挖掘(ARM)等方法，首次系统识别了173个潜在不良事件(AE)信号及多个药物相互作用(DDI)信号，揭示了性别与年龄差异对AE发生的影响。该研究为临床安全使用艾司氯胺酮提供了重要循证依据。

　　

在精神疾病治疗领域，治疗抵抗性抑郁症(TRD)始终是临床医生面临的重大挑战。传统抗抑郁药物起效缓慢，且约有三分之一患者疗效不佳。近年来，作为氯胺酮(S)对映体的艾司氯胺酮(Esketamine)因其快速抗抑郁效果，已获美国食品药品监督管理局(FDA)等机构批准用于TRD的辅助治疗。作为非选择性、非竞争性N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂，艾司氯胺酮通过独特机制发挥治疗作用，但同时也伴随着分离、镇静等不良反应风险。尽管FDA已实施风险评估与减灾策略(REMS)计划，其长期安全性特别是与其他药物联用时的相互作用风险，仍需在真实世界环境中进一步验证。

既往基于FAERS数据库的研究已证实艾司氯胺酮与某些常见不良事件(AE)的关联，但对潜在药物相互作用(DDI)信号的探索尚属空白。随着2025年FDA批准艾司氯胺酮单药治疗TRD，全面评估其安全性显得尤为重要。为此，研究团队在《European Journal of Clinical Pharmacology》发表了这项涵盖2014年第三季度至2024年第四季度FAERS数据的药物警戒研究，首次系统探索了艾司氯胺酮相关不良事件及药物相互作用信号。

研究团队采用回顾性病例/非病例研究设计，对FAERS数据库中艾司氯胺酮作为主要或次要怀疑药物的AE报告进行分析。关键技术方法包括：使用报告比值比(ROR)及其95%置信区间(CI)进行失衡分析以检测潜在安全信号；通过相对ROR评估性别与年龄差异；采用曼-Whitney U检验比较时间至发作(TTO)等连续变量；运用关联规则挖掘(ARM)模型（包括提升度、确信度等指标）结合相加交互作用(AI)、相乘交互作用(MI)和组合风险比(CRR)算法综合评价药物相互作用信号。所有分析均基于经过严格去重和标准化处理的FAERS季度数据。

研究结果首先展示了AE报告的基本特征。共纳入7,790例艾司氯胺酮相关AE报告（女性58.5%，中位年龄48岁），主要来自美国（77.8%）。失衡分析识别出173个具有潜在安全信号的优选术语(PT)，其中分离(ROR=1,093.46)、镇静(ROR=108.25)和自杀意念(ROR=26.21)位列前三。研究首次发现杀人意念(ROR=5.30)和物质使用障碍(ROR=6.12)等新型信号，并确认了动脉瘤、癫痫等药品说明书(SPC)已提及但既往FAERS研究未报告的信号。敏感性分析以文拉法辛为对照，验证了72个PT信号的稳健性。

在时间至发作分析中，女性AE发生的中位时间（56天）显著长于男性（35天，p=0.003）。严重AE的TTO（60天）显著长于非严重AE（2天，p<0.001），但两组在年龄、性别、体重分布上无显著差异。性别分层分析揭示了23个PT存在性别差异：7个更易在女性中报告（如氧饱和度降低、行为异常），16个更易在男性中报告（如视力模糊、心动过缓）。其中，4个信号仅女性显著，2个仅男性显著。年龄分层分析显示，17个PT在老年患者（≥65岁）中报告风险更高（如药物无效、焦虑），2个在年轻成人中更高（如住院、幻觉）。

药物相互作用分析聚焦于8个具有显著安全信号且合并用药报告≥3例的AE。结果显示，文拉法辛与“头晕”、安非他酮与“激动”、利培酮与“眩晕”等组合呈现出显著的相互作用信号。这些信号在提升度>1、确信度>1、AI>0、MI>1及CRR>2的多重标准下均成立。敏感性分析（提升度>2）进一步确认了除文拉法辛-头晕外的大部分信号。

讨论部分指出，本研究通过迄今最大规模的FAERS数据分析，不仅更新了艾司氯胺酮的AE谱，还首次系统揭示了其与多种精神类药物（如抗抑郁药、抗精神病药）的相互作用风险。性别与年龄对特定AE易感性的影响提示需个体化用药监测。严重AE的延迟发生（中位TTO 60天）强调长期随访的重要性。尽管自发报告系统存在under-reporting等局限，且某些AE信号可能与基础疾病混淆，但本研究通过多方法学验证增强了结果可靠性。结论强调，艾司氯胺酮在真实世界中表现出复杂的安全特征，临床联合用药时应警惕潜在相互作用。未来需结合深度表型临床队列，进一步探索遗传、肝肾功能等因素对AE风险的影响，以优化TRD患者的治疗决策。