MTHFR缺乏症致新生儿脑病：一例罕见遗传代谢病的临床诊治与远期随访

《Indian Journal of Pediatrics》：MTHFR Deficiency Presenting as Neonatal Encephalopathy

本刊推荐：针对新生儿脑病病因鉴别难题，研究人员开展MTHFR缺乏症个案研究，通过基因检测确诊c.1596C>G纯合变异，采用betaine联合维生素B12等综合治疗方案，证实早期干预可改善预后，为罕见代谢病诊疗提供重要参考。

　　

当一名出生仅18天的女婴出现嗜睡、喂养困难并迅速进展至呼吸衰竭时，临床医生面临的是新生儿重症监护室中最令人揪心的谜题：是什么原因导致这名足月产、父母为近亲结婚的婴儿出现急性脑病症状？这种起病凶险、症状非特异性的疾病，正是新生儿科医生需要警惕的遗传代谢性疾病之一。在众多可能的病因中，亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）缺乏症作为一种罕见的常染色体隐性遗传病，由于其临床表现的多样性和诊断的复杂性，常常成为临床工作中的诊断难点。

这种疾病的核心问题在于叶酸代谢通路的阻断。MTHFR酶在人体内负责催化5,10-亚甲基四氢叶酸还原为5-甲基四氢叶酸，这是同型半胱氨酸重新甲基化为甲硫氨酸的关键步骤。当这一酶活性严重受损时，体内同型半胱氨酸水平急剧升高，而甲硫氨酸浓度则显著降低，导致神经系统遭受严重损害。尤其值得关注的是，新生儿期起病的MTHFR缺乏症往往与近乎完全的酶缺陷相关，预后极差，若不及时干预，死亡率高，幸存者多伴有严重神经发育后遗症。

在这篇发表于《Indian Journal of Pediatrics》的科学研究信中，印度研究人员报告了一例经基因确诊的新生儿起病的MTHFR缺乏症病例，详细阐述了其临床病程、诊断思路、治疗策略及长期随访结果。该病例的特殊性在于其典型的新生儿脑病表现与独特的神经影像学改变，为临床医生识别此类罕见疾病提供了宝贵经验。

研究人员采用的关键技术方法主要包括：通过高效液相色谱法（HPLC）检测血清同型半胱氨酸和血浆甲硫氨酸水平进行生化诊断；通过脑磁共振成像（MRI）评估脑部结构性损伤；通过全外显子组测序进行基因确诊；以及采用包括betaine、甲酰四氢叶酸、甲硫氨酸和羟钴胺在内的综合代谢治疗方案。

临床表现与急性期管理

患儿为足月女婴，父母为近亲结婚，在生后18天因嗜睡、喂养困难、体重下降和呼吸功能不全就诊。入院时检查发现患儿处于木僵状态，肌张力低下，反射减弱，呼吸努力不足，需无创通气支持。入院第2天出现右侧局灶性癫痫发作，经左乙拉西坦治疗后控制。这一临床表现符合新生儿脑病的典型特征，但病因不明，需进行紧急代谢评估。

生化与神经影像学特征

血清同型半胱氨酸水平显著升高（>80μmol/L），同时血浆甲硫氨酸水平降低，提示存在再甲基化缺陷。脑脊液检查和败血症评估无明显异常。脑MRI显示双侧小脑、枕叶和中脑高信号，与文献报道的MTHFR缺乏症神经影像学表现一致，这些表现包括白质异常和小脑萎缩。脑电图显示广泛性慢波活动。这些发现支持代谢性脑病的诊断，并指向特定的叶酸代谢通路缺陷。

分子诊断与遗传咨询

全外显子组数据分析发现MTHFR基因存在纯合无义变异c.1596C>G，p.Tyr532Ter（chr1:11792314G>C）。p.Tyr532Ter变异此前已被报道与同型半胱氨酸尿症和进行性脑病相关。新生儿起病的形式与近乎完全的酶缺陷相关，这解释了本例患儿严重的临床表现。基因确诊不仅为治疗提供了方向，也为家庭遗传咨询提供了关键信息。

治疗策略与短期反应

治疗包括口服betaine（100-250mg/kg/天）、甲酰四氢叶酸（10mg/天）、甲硫氨酸（100-125mg/天）和肌肉注射羟钴胺（1000mcg/天），以及支持性护理。Betaine作为替代甲基供体，可绕过MTHFR缺陷；羟钴胺支持甲硫氨酸合酶活性；叶酸补充为残余酶功能提供底物。患儿治疗后癫痫控制，呼吸状况改善，能够经口喂养，肌张力和活动良好出院。

长期神经发育结局

在21个月随访时，患儿头围小于第3百分位（-2.47Z评分），存在全面发育迟缓，发育商为47.6%，在语言和社交领域尤为明显。这表明尽管急性期治疗取得了成功，但长期的神经发育后遗症仍然存在，凸显了新生儿期严重MTHFR缺乏症对神经系统的持久影响。

本研究通过一例新生儿起病的MTHFR缺乏症病例，完整展示了从临床表现到长期随访的全过程。病例突出了在新生儿脑病中识别代谢病因的重要性，特别是当出现高同型半胱氨酸血症伴低甲硫氨酸这一特征性生化模式时，应高度怀疑MTHFR缺乏症等再甲基化缺陷疾病。早期诊断和及时干预是改善预后的关键，本例患儿尽管存在长期神经发育后遗症，但急性期治疗显著改善了生存率和神经发育结局。

该病例的特殊意义在于它强调了在新生儿脑病的鉴别诊断中保持对罕见代谢性疾病警惕性的重要性。对于临床医生而言，认识MTHFR缺乏症的典型生化特征和神经影像学表现，能够促进早期诊断和干预。同时，病例也提示我们需要进一步研究优化治疗策略，以改善长期神经发育结局。这一病例报告为罕见遗传代谢性疾病的临床管理提供了有价值的见解，特别是在资源有限 settings 下的诊断和治疗挑战。