64Cu-ATSM PET/MRI评估早期阿尔茨海默病患者脑内氧化应激水平及其与淀粉样蛋白沉积的关系

《Journal of Neural Transmission》：Evaluation of increased oxidative stress in the brain of patients with early Alzheimer’s disease by 64Cu-ATSM PET/MRI

本研究针对早期阿尔茨海默病(eAD)脑内氧化应激(OS)水平评估难题，研究人员采用64Cu-ATSM PET/MRI技术开展脑氧化应激可视化研究，发现患者后扣带皮层(PCC)和海马区64Cu-ATSM流入速率常数(Kin)与淀粉样蛋白负荷(PiB-CL)呈显著正相关，证实氧化应激水平与AD病理严重程度相关，为AD早期诊断和抗氧化治疗评估提供了新型分子影像工具。

　　

随着全球人口老龄化的加速，阿尔茨海默病(Alzheimer's Disease, AD)已成为威胁老年人健康的主要神经退行性疾病。这种疾病不仅给患者家庭带来沉重负担，也给社会医疗系统提出了严峻挑战。在AD的复杂病理机制中，β-淀粉样蛋白(β-amyloid, Aβ)沉积形成的老年斑和tau蛋白过度磷酸化形成的神经原纤维缠结是两大核心特征。然而，近年来科学家们逐渐认识到，氧化应激(Oxidative Stress, OS)在AD的发生发展中扮演着至关重要的角色。

当大脑细胞中线粒体功能出现障碍时，会产生过量的活性氧物种(Reactive Oxygen Species, ROS)，导致氧化应激水平升高。这种氧化还原平衡的破坏会引发神经元损伤、突触功能异常，最终导致认知功能下降。特别值得关注的是，氧化应激与淀粉样蛋白病理之间存在着复杂的相互作用关系——Aβ的神经毒性作用会加剧氧化应激，而氧化应激又进一步促进Aβ的聚集和沉积，形成恶性循环。

尽管氧化应激在AD病理机制中的重要性已得到广泛认可，但在活体人脑中准确、无创地评估氧化应激水平一直是个技术难题。传统的生物标志物检测方法往往只能提供间接证据，无法实现特定脑区的精准定位。正是为了解决这一关键技术瓶颈，来自日本福井大学等研究机构的研究团队开展了一项创新性研究，成果发表在《Journal of Neural Transmission》期刊上。

研究人员采用了一种名为⁶⁴Cu-二乙酰-双(N4-甲基缩氨基硫脲)(⁶⁴Cu-ATSM)的正电子发射断层扫描(Positron Emission Tomography, PET)示踪剂，结合磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging, MRI)技术，对早期AD患者脑内的氧化应激水平进行了精准评估。⁶⁴Cu-ATSM是一种能够特异性靶向缺氧和氧化应激微环境的PET示踪剂，其工作原理基于在过度还原的环境中，Cu(II)被还原为Cu(I)而形成不可逆滞留的特性。这种特性使其能够有效反映组织中的氧化还原状态。

研究团队招募了37名早期AD患者（包括23名轻度认知障碍患者和14名早期AD患者）和14名年龄匹配的认知正常(Cognitively Normal, CN)对照者。所有参与者均接受了¹¹C-匹兹堡化合物B(¹¹C-PiB)和⁶⁴Cu-ATSM两种PET/MRI扫描，两次扫描间隔不超过两周。其中，¹¹C-PiB用于评估大脑皮层Aβ沉积情况，而⁶⁴Cu-ATSM则用于量化氧化应激水平。

在图像处理和分析方面，研究采用了多种先进技术方法。标准化摄取值(Standardized Uptake Value, SUV)图像通过小脑参考区转化为标准化摄取值比率(Standardized Uptake Value Ratio, SUVR)图像。对于⁶⁴Cu-ATSM的动态数据，研究人员使用Patlak绘图法计算了流入速率常数(K_in)图像，这是一种能够更准确反映示踪剂摄取动力学的参数。同时，通过高分辨率三维T1加权MRI数据，利用基于体素的特定区域分析系统(Voxel-based Specific Regional Analysis System for Alzheimer's Disease, VSRAD)评估了海马体积变化。淀粉样蛋白负荷则采用国际通用的Centiloid(CL)标度进行量化，确保了结果的可比性和标准化。

参与者特征与生物标志物比较

所有早期AD患者均显示皮层¹¹C-PiB阳性积累，而所有认知正常个体均为阴性积累。两组在年龄、性别、受教育年限和整体衰退量表(Global Deterioration Scale, GDS)评分上无显著差异。然而，早期AD组的简易精神状态检查(Mini-Mental State Examination, MMSE)评分显著较低，而临床痴呆评定量表(Clinical Dementia Rating, CDR)、阿尔茨海默病评估量表(Alzheimer's Disease Assessment Scale, ADAS)、VSRAD-Z评分和PiB-CL值均显著较高。全局水平的⁶⁴Cu-ATSM SUVR和K_in在两组间未见显著差异。

氧化应激与淀粉样蛋白沉积的相关性

研究发现，在早期AD患者中，⁶⁴Cu-ATSM K_in与PiB-CL在后扣带皮层(Posterior Cingulate Cortex, PCC)和海马区域呈现显著正相关。PCC地区的相关性最为明显(r=0.53，错误发现率False Discovery Rate, FDR校正后P=0.004)，海马区域次之(r=0.47，FDR校正后P=0.013)。这一结果表明，随着全脑淀粉样蛋白沉积程度的加重，AD关键脑区的氧化应激水平也相应升高。

氧化应激与临床指标及结构变化的关系

⁶⁴Cu-ATSM K_in与MMSE、CDR、GDS、ADAS或VSRAD-Z评分之间未发现显著相关性。然而，海马区的⁶⁴Cu-ATSM SUVR与VSRAD-Z评分(r=-0.46，FDR校正后P<0.05)和CDR评分(r=-0.43，FDR校正后P<0.05)呈显著负相关，与ADAS评分也呈现负相关趋势(r=-0.38，未校正P=0.063)。这表明海马区的SUVR值受到脑萎缩导致的部分容积效应影响，而K_in参数更能真实反映氧化应激水平。

代表性影像示例

研究提供的代表性图像清晰显示，早期AD患者在后扣带皮层和海马区域的⁶⁴Cu-ATSM K_in值高于认知正常对照组，直观展示了氧化应激在AD关键脑区的升高现象。

本研究通过多模态分子影像技术，首次在活体人脑中证实了早期阿尔茨海默病患者特定脑区氧化应激水平与淀粉样蛋白沉积程度之间的正相关关系。这一发现不仅深化了我们对AD病理机制的理解，也为早期诊断和干预提供了新的思路。

后扣带皮层和海马区作为AD最早受累的脑区，其氧化应激水平与疾病进展的密切关联具有重要临床意义。后扣带皮层作为默认模式网络的关键节点，在AD早期即表现出代谢减低和Aβ沉积，而海马区则与记忆功能密切相关。这两个区域氧化应激的升高，可能与它们的高代谢活性和对能量代谢障碍的特殊敏感性有关。

研究结果还提示，⁶⁴Cu-ATSM PET成像技术有望成为评估抗氧化治疗效果的敏感工具。随着多种靶向氧化应激的疗法进入临床研发阶段，如麦角硫因(Ergothioneine, ERGO)和石榴籽油等抗氧化剂，这种无创的氧化应激评估方法将为临床试验提供重要的生物标志物支持。

值得注意的是，本研究发现的区域性差异强调了在AD早期阶段，氧化应激可能并非全局性升高，而是特定于与疾病相关的脑区。这一发现与先前针对其他神经退行性疾病（如MELAS综合征、帕金森病和肌萎缩侧索硬化症）的研究结果一致，进一步支持了氧化应激在神经退行性变中的普遍作用。

尽管本研究样本量有限，但通过严格的统计校正和多种影像学技术的综合应用，提供了令人信服的证据。未来更大样本的研究将进一步阐明氧化应激在AD不同阶段的变化规律，为理解这一复杂疾病的发病机制提供更多见解。

总之，这项研究成功地将⁶⁴Cu-ATSM PET/MRI技术应用于早期AD患者的氧化应激评估，揭示了氧化应激与淀粉样蛋白病理之间的内在联系，为AD的早期诊断、病情监测和治疗评估提供了新的技术手段。随着抗氧化治疗策略的不断发展，这种无创的氧化应激成像技术有望在临床实践和药物研发中发挥越来越重要的作用。