揭示ALS下丘脑网络功能连接异常及其临床意义：一项多模态MRI研究

《Journal of Neurology》：Uncovering hypothalamic network disruption in ALS

本文推荐：为探究肌萎缩侧索硬化(ALS)中下丘脑功能连接改变及其临床意义，研究人员开展了基于静息态功能磁共振(RS-fMRI)的种子点分析，发现ALS患者下丘脑与尾状核功能连接增强，且与ALS功能评分量表(ALSFRS-r)评分、疾病进展速率、生存期及白质微结构损伤相关，为ALS下丘脑网络失调提供了新的影像学生物标志物。

　　

肌萎缩侧索硬化（Amyotrophic lateral sclerosis, ALS）是一种致命的神经系统退行性疾病，以运动皮层上运动神经元和脊髓下运动神经元进行性退变为特征，导致肌肉无力、瘫痪，最终因呼吸衰竭死亡。传统上ALS被视为纯粹的运动系统疾病，但越来越多的证据表明，其病理过程广泛累及非运动功能区，包括认知、行为、代谢调节及自主神经功能。其中，下丘脑作为调节能量平衡、睡眠和自主功能的关键中枢，在ALS中的异常逐渐受到关注。尸检研究已在ALS患者下丘脑中发现TDP-43蛋白聚集，且与体重下降相关；结构MRI研究也提示下丘脑萎缩与低体重指数（BMI）和不良预后相关。然而，下丘脑在ALS中的功能连接（functional connectivity, FC）模式及其与临床特征的关联尚不明确。为此，由Fabiola Freri、Edoardo Gioele Spinelli等学者组成的研究团队在《Journal of Neurology》发表论文，通过多模态MRI技术，系统探讨了ALS患者下丘脑静息态功能连接（RS-FC）的改变及其与疾病严重程度、白质损伤和生存预后的关系。

研究团队纳入71例ALS患者和39名年龄、性别匹配的健康对照，所有受试者均接受3.0T MRI扫描，包括高分辨率T1加权结构像、静息态功能磁共振（RS-fMRI）和扩散张量成像（DTI）。下丘脑区域在T1像上手动勾画，作为种子点进行RS-FC分析；采用基于纤维束的空间统计（TBSS）评估白质微结构完整性，并通过体素基于形态学测量（VBM）分析灰质体积差异。

结果发现，与健康对照相比，ALS患者下丘脑与双侧尾状核的RS-FC显著增强。相关性分析显示，较高的下丘脑-尾状核连接强度与较低的ALSFRS-r评分（即更重的疾病严重程度）正相关（r=–0.33, p=0.005），与更快的疾病进展速率相关（r=0.27, p<0.02）。生存分析进一步表明，下丘脑RS-FC值较高的患者生存期显著缩短（log-rank χ2=4.75, p=0.03）。TBSS分析显示，ALS患者广泛白质微结构损伤，包括胼胝体膝部和小钳FA值降低，且这些区域FA值与下丘脑RS-FC增强呈负相关。此外，下丘脑体积在ALS组显著小于对照组，但未发现RS-FC与BMI或下丘脑体积的直接相关性。

研究结果表明，ALS患者存在下丘脑-纹状体-前额叶网络的功能连接重组，这种改变与疾病严重程度、进展速度和预后密切相关，提示下丘脑网络失调可能是ALS疾病进展的重要机制之一。该研究首次在多模态MRI框架下系统揭示了下丘脑在ALS中的功能连接异常及其临床意义，为理解ALS非运动症状提供了新的视角，也为早期预后评估和干预靶点选择提供了潜在影像学生物标志物。

主要技术方法

研究采用横断面设计，纳入71例符合El Escorial标准的ALS患者和39名健康对照。所有受试者接受3.0T MRI扫描，序列包括T1-MPRAGE（结构像）、RS-fMRI（BOLD序列）和DTI（49个梯度方向）。下丘脑在T1像上手动分割，作为种子点进行RS-FC分析；采用FSL软件进行图像预处理和统计校正。白质微结构通过TBSS分析DTI参数（FA、MD、axD、radD），灰质体积通过VBM分析。统计分析包括组间比较、相关性分析和生存分析（Kaplan-Meier曲线）。

研究结果

下丘脑功能连接组间差异

ALS患者下丘脑RS-FC网络分布较对照组更广泛，延伸至辅助运动区（SMA）和上内侧额叶。组间比较显示，ALS患者下丘脑与双侧尾状核功能连接显著增强（簇水平p<0.05，经FWE校正）。

功能连接与临床特征的相关性

ALS患者下丘脑与尾状核、眶额皮层、杏仁核等区域的RS-FC与ALSFRS-r评分呈负相关，即功能连接越强，疾病严重程度越高。下丘脑RS-FC均值与疾病进展速率正相关，与生存期负相关，但与BMI、下丘脑体积无显著相关性。

白质微结构与功能连接的关系

TBSS分析显示ALS患者广泛白质损伤，包括皮质脊髓束、上纵束、胼胝体膝部等FA值降低，MD和radD升高。胼胝体膝部和小钳FA值与下丘脑RS-FC增强呈负相关，表明白质微结构破坏与功能连接重组密切相关。

讨论与结论

本研究首次系统揭示ALS患者下丘脑功能连接增强主要涉及尾状核、眶额皮层等非运动区域，且与疾病严重程度、进展速度和生存期显著相关。这种功能连接增强可能反映神经病理变化导致的代偿性或失抑制性重组，而非良性适应。结合白质微结构损伤证据，研究支持“下丘脑-纹状体-前额叶”网络在ALS代谢和行为症状中的关键作用。未来研究需结合代谢指标（如能量消耗测定）和纵向设计，进一步明确下丘脑连接改变在ALS超代谢和营养障碍中的动态作用。本研究为ALS下丘脑网络失调提供了新的影像学证据，对早期识别高危患者、开发靶向干预策略具有重要意义。