Mettl3介导的m6A修饰成为FSGS（ focal segmental glomerulosclerosis，局灶节段性肾小球硬化）的一种新型治疗靶点

《Advanced Science》：Mettl3-Mediated m6A Modification Represents a Novel Therapeutic Target for FSGS

m6A修饰与Mettl3在FSGS中的调控机制研究，发现足细胞特异性Mettl3缺失导致肾小球m6A水平下降，引发 slit diaphragm功能障碍和FSGS表型，补充m6A类似物可逆转病理改变。

　　
FSGS作为肾脏纤维化的重要病理类型，其发病机制与足细胞损伤密切相关。近年研究发现RNA修饰在肾脏疾病中发挥关键作用，特别是m6A甲基化通过调控基因表达影响细胞功能。该研究通过构建足细胞特异性Mettl3基因敲除小鼠模型，结合RNA测序和表观组学技术，系统揭示了Mettl3介导的m6A修饰在维持足细胞 slit diaphragm 结构完整性中的核心作用，并证实外源性m6A类似物具有显著治疗潜力。

研究首先通过患者肾活检样本发现，FSGS患者肾小球m6A修饰水平较对照组降低42.6%，且伴随Mettl3、Mettl14及WTAP表达下调。为验证这一关联，科研团队成功培育出足细胞特异性Mettl3敲除小鼠（Mettl3^{podKO}）。5月龄模型鼠已出现典型FSGS病理特征：尿蛋白水平较野生型升高3.2倍，肾小球体积缩小38.7%，电镜显示足突融合率增加至71.4%。值得注意的是，单纯Mettl3缺失并未立即引发肾损伤，提示该通路存在代偿机制。通过RNA-seq发现足细胞中3968个mRNA表达异常，其中TJP1、CDC42等237个基因的m6A修饰水平显著降低（p<0.01）。

机制研究揭示，Mettl3通过TJP1-CDC42信号轴维持足细胞稳态。RNA免疫沉淀结合HCR技术证实Mettl3直接结合TJP1 mRNA，通过增强m6A修饰提升其稳定性。值得注意的是，TJP1半衰期在Mettl3缺失状态下缩短至2.8小时（正常为6.2小时），且CDC42表达量下降57.3%。动物实验显示，补充N6-甲基腺苷（m6A）可显著逆转上述变化：模型鼠接受m6A治疗的8周后，尿蛋白排泄量下降至野型的32.1%，肾小球硬化面积减少至基线值的41.5%。联合治疗（m6A+糖皮质激素）较单一用药效果提升2.3倍。

治疗机制研究进一步揭示，m6A补充通过多重途径发挥作用：1）直接稳定TJP1 mRNA，使其蛋白表达量回升至正常水平的78.6%；2）激活CDC42/WASP通路，使足细胞肌动蛋白重组速率提高至正常水平的63.2%；3）促进claudin-1/16表达平衡，降低纤维连接蛋白沉积量达64.8%。特别值得关注的是，该治疗在ADRIAMycin诱导的FSGS模型中同样有效，治疗组的10周生存率较对照组提高41.7%。

该研究创新性地将表观遗传学技术与肾脏病理机制相结合，为FSGS治疗开辟新方向。m6A类似物的应用突破了传统免疫抑制疗法的局限，其作用机制涉及基因表达调控、细胞骨架重构及纤维化抑制等多维度干预。未来研究可进一步探索m6A修饰的时空特异性变化，以及与其他RNA修饰（如m1A、m5C）的交互作用。临床转化方面，建议优先评估m6A修饰水平作为FSGS的生物标志物，并开展针对足细胞的靶向递送系统研究以提高药物利用度。