I型和II型干扰素通过抑制调节性T细胞（Treg）和增强T细胞活性，在免疫功能正常的HLA转基因小鼠中引发阿巴卡韦（Abacavir）过敏反应

《Allergy》：Type I and II Interferons Drive Abacavir Hypersensitivity via Treg Suppression and T-Cell Enhancement in Immunocompetent HLA-Transgenic Mice

阿巴卡韦（ABC）超敏反应中，HLA-B*57:01转基因/KO小鼠模型显示增强的HLA表达促进CD8+ T细胞活化，同时IFN-α抑制调节性T细胞（Treg）增殖，导致Treg减少和免疫失衡，而IFN-γ通过促进抗原呈递细胞（APC）成熟维持CD8+ T细胞反应。研究揭示了IFN-α与IFN-γ在调控超敏反应中的差异化作用，以及HLA表达水平对Treg-CD8+ T细胞平衡的关键影响。

　　
该研究聚焦于阿巴卡韦（ABC）诱导超敏反应的免疫机制，通过构建HLA-B*57:01转基因/KO小鼠模型，揭示了免疫耐受打破的关键分子路径。研究发现，当小鼠MHC-I类分子缺失（Tg/KO模型）时，HLA-B*57:01的高表达增强了抗原呈递细胞（APC）功能，尤其是树突状细胞（DCs）和浆细胞样DCs（pDCs），导致CD8+ T细胞活化与调节性T细胞（Treg）抑制的失衡，从而触发ABC超敏反应。

### 关键机制解析
1. **HLA表达与CD8+ T细胞激活**
Tg/KO小鼠因缺乏自身MHC-I类分子，需依赖过表达的外源HLA-B*57:01进行抗原呈递。这种模式显著提高了CD8+ T细胞识别ABC代谢产物的效率，并加速其向效应记忆细胞（Tem）分化。流式细胞术数据显示，Tg/KO小鼠经ABC处理后，CD8+ T细胞表面激活分子（如PD-1、CD69、KLRG1）表达量显著高于普通HLA-B*57:01转基因小鼠（Tg），且Tem亚群比例增加。

2. **pDC与IFN-α的调控作用**
研究发现，浆细胞样DCs（pDCs）在Tg/KO小鼠中表现出更高的HLA表达和成熟度。ABC处理进一步诱导pDCs分泌大量I型干扰素（IFN-α），导致Treg细胞增殖受抑制。通过阻断IFN-α受体（IFN-αR），Treg恢复并显著降低CD8+ T细胞活化标志物，证实IFN-α是打破免疫耐受的核心信号分子。值得注意的是，pDCs通过直接与Treg细胞接触或分泌CCL22等趋化因子，调控Treg的定位和功能。

3. **IFN-γ的独立作用路径**
相比之下，II型干扰素（IFN-γ）主要促进APC成熟和激活，包括上调MHC-II、CD80和CD86表达，并增强CD8+ T细胞的效应分子（如Granzyme B和IFN-γ）分泌。阻断IFN-γ信号可抑制APC功能，但无法恢复Treg数量，表明IFN-γ与IFN-α在调节Treg和效应T细胞中存在独立通路。

4. **转录组学验证的分子网络**
基于纳米孔转录组分析，研究识别出IFN-α驱动基因（如CXCR6、IRF7）和Treg抑制相关基因（如Cd24a、Cfh）。例如，IFN-α通过STAT1信号通路促进Treg细胞中促炎基因（如TNF-α、IL-12）表达，而Treg依赖的Wnt通路基因（Lef1、Tcf7）被显著下调，导致Treg功能失效。

### 临床意义与潜在治疗策略
1. **靶向IFN-α信号的治疗靶点**
研究发现，抑制IFN-α信号（如通过抗体中和或基因编辑）可有效恢复Treg功能并抑制CD8+ T细胞过度活化。这提示针对IFN-α通路的药物（如JAK抑制剂或新型抗病毒剂）可能用于预防ABC超敏反应。

2. **HLA表达调控的潜在干预**
Tg/KO小鼠模型中，高表达的HLA-B*57:01显著增强了药物代谢产物的呈递能力。因此，调节HLA表达水平（如通过小分子药物抑制HLA转录）可能成为阻断超敏反应的新策略。

3. **双信号通路协同作用的启示**
IFN-α和IFN-γ在ABC超敏反应中形成级联效应：IFN-α抑制Treg并激活效应T细胞，后者分泌IFN-γ进一步促进APC成熟。这种正反馈循环解释了为何单独阻断IFN-γ无法完全逆转超敏反应。

### 研究局限与未来方向
1. **动物模型与人类疾病的差异**
当前研究基于小鼠模型，但人类ABC超敏反应可能涉及更复杂的免疫微环境。需进一步验证该机制在人类外周血或皮肤组织中的存在性。

2. **其他调节因子的潜在影响**
虽然IFN-α和IFN-γ是核心调控因子，但研究未明确是否其他细胞因子（如IL-15、IL-18）或代谢产物（如琥珀酸）也参与这一过程。多组学整合分析（如代谢组学与空间转录组）可能揭示更全面的调控网络。

3. **临床转化挑战**
如何在人体中精准靶向pDCs或Treg而不影响正常免疫功能，仍是转化医学的关键障碍。研究建议采用生物标志物（如外周血IFN-α水平）筛选高危患者，并开发分型治疗策略。

### 总结
该研究首次在完整免疫系统的Tg/KO小鼠中明确IFN-α作为超敏反应的启动因子，揭示了HLA表达水平、pDCs成熟与Treg抑制之间的三联调控机制。其成果为iDHRs（如ABC超敏反应）的分子分型提供了理论依据，并指向干扰素信号通路作为治疗靶点的新方向。未来研究需结合人类样本验证这一机制，并探索如何在不破坏整体免疫平衡的前提下抑制IFN-α信号。