综述：细菌色素作为潜在的抗肿瘤剂用于治疗胃肠道癌症：一项全面的系统评价

胃肠道癌症（GICs）的体外抗肿瘤活性研究表明，细菌色素如prodigiosin、phycocyanin、violacein等通过诱导凋亡、自噬调控及氧化应激等机制抑制肿瘤细胞增殖。主要针对结直肠癌（CRC）和肝细胞癌（LC），部分研究涉及胃癌（SC）、胰腺癌（PC）和食管癌（EC）。现有数据支持细菌色素作为新型抗癌候选化合物，但需更多标准化实验和体内研究验证其临床潜力。

　　
### 综述解读：细菌色素在胃肠道癌症中的体外抗癌活性与机制研究

#### 1. 研究背景与意义
胃肠道癌症（Gastrointestinal Cancers, GICs）包括结直肠癌（CRC）、肝癌（LC）、胃癌（SC）、胰腺癌（PC）和食管癌（EC），占全球癌症新发病例的25%和死亡病例的33%。尽管现有疗法取得一定进展，但患者预后仍不理想，亟需新型治疗策略。天然产物因其历史价值和广泛的应用潜力，成为抗癌药物开发的重要方向。其中，细菌色素因其生物可降解性、环境友好性和易得性备受关注。例如，产色素的细菌（如假单胞菌、红螺菌属）可通过基因改造高效产色素，且其代谢产物具有多重生物活性。

#### 2. 研究方法与数据筛选
研究通过PubMed、Scopus和Web of Science三大数据库检索2015-2025年间发表的文献，关键词包括“胃肠道癌症”“细菌色素”“抗癌活性”等。经过标题和摘要初筛、全文复检及质量评估（满分20分，≥15分为高质量研究），最终纳入27篇符合标准的文献。研究重点分析以下方面：
- **目标癌症类型**：CRC和LC占比最高（各14例），其次是PC（3例）、SC（1例）、EC（1例）。
- **主要色素类型**：prodigiosin（11篇）、violacein（3篇）、phycocyanin（4篇）、carotenoids（3篇）、pyocyanin（2篇）。
- **实验方法**：以MTT法为主（占比超过80%），部分研究采用CCK-8或SRB法。

#### 3. 关键发现与作用机制
##### 3.1 prodigiosin（产自假单胞菌属、硫磺菌属等）
- **应用最广**：11项研究证实prodigiosin对CRC和LC细胞（如HCT116、HepG2）具有显著抑制增殖作用，部分研究显示其半抑制浓度（IC50）低至2.03 μg/mL（48小时暴露）。
- **作用机制**：
- **凋亡途径**：通过激活caspase 3、降低Bcl-2表达，并调控 survivin mRNA水平诱导细胞凋亡。
- **自噬抑制**：阻断自噬体与溶酶体的融合（SNARE复合体蛋白SNAP29和STX17表达受抑制），同时增强线粒体ROS生成。
- **多药耐药逆转**：与5-氟尿嘧啶联用可增强疗效，可能通过抑制自噬缓解化疗耐药性。

##### 3.2 violacein（产自 violacein 菌属、红螺菌属）
- **低浓度高效性**：在CRC细胞中，1.0-3.0 μM剂量下即可抑制增殖，且在缺氧环境下效果增强12.6倍。
- **协同治疗潜力**：与聚氧乙烯蓖麻油酯微载体联用，可提高生物利用度并实现靶向递送。

##### 3.3 phycocyanin（产自螺旋藻属）
- **广谱抗肿瘤活性**：对CRC（IC50=12.2-15.1 μM）、LC（IC50=6.2-8.0 μM）及PC细胞均有抑制作用。
- **多通路调控**：
- **细胞周期阻滞**：G2/M期停滞。
- **凋亡与自噬协同**：激活caspase 3/9、PARP cleavage，同时抑制AKT/mTOR通路诱导自噬。
- **炎症信号抑制**：通过NF-κB通路调控氧化应激和肿瘤干细胞特性。

##### 3.4 其他色素类型
- **carotenoids（类胡萝卜素）**：β-胡萝卜素对CRC细胞抑制率达76.7%（125 μM），机制涉及线粒体ROS调控。
- **pyocyanin（产自铜绿假单胞菌）**：IC50范围在32-53 μg/mL（24小时暴露），但未明确具体作用靶点。
- **melanins（黑色素）**：产自芽孢杆菌属的黑色和棕色黑色素对CRC和LC细胞抑制效果优于同类天然产物，但结构复杂性导致提取和稳定性挑战。

#### 4. 研究局限性与挑战
- **实验设计差异**：多数研究仅使用单一细胞系（如HCT116、HepG2），缺乏对正常细胞的毒性评估和肿瘤异质性分析。
- **剂量与时效性矛盾**：IC50值差异显著（如prodigiosin对CRC细胞IC50为2.03 μg/mL，但对LC细胞需高达5.4 μg/mL），且暴露时间从24小时到72小时不等，导致结果可比性受限。
- **机制研究不充分**：仅部分研究深入探讨分子通路（如p53非依赖性凋亡、ERK/MAPK信号抑制），多数停留在细胞层面的表型观察。

#### 5. 未来研究方向
- **机制深度解析**：需结合单细胞测序、空间组学等技术，明确细菌色素与肿瘤微环境互作的具体靶点（如PI3K/AKT、Wnt/β-catenin等通路）。
- **转化医学研究**：开展体内实验（如小鼠移植瘤模型），验证体外活性并评估安全性。例如，螺旋藻素联合光动力疗法已显示体内抑瘤效果（需补充具体数据）。
- **规模化生产优化**：通过合成生物学改造产色素菌株（如工程假单胞菌），优化发酵条件（溶氧量、pH调控）以降低成本。
- **联合用药策略**：探索细菌色素与现有化疗药（如顺铂、卡铂）或免疫检查点抑制剂的协同效应，例如prodigiosin与PD-1抑制剂联用可能增强抗肿瘤免疫应答。

#### 6. 工业与临床转化瓶颈
- **生物利用度与稳定性**：部分色素（如pyocyanin）水溶性差，需开发纳米载体或固体分散体改善递送系统。
- **毒理学评估不足**：现有研究多关注体外活性，缺乏对肝肾功能、免疫抑制等长期毒性的评估。
- **监管与标准化**：需建立细菌色素的质量控制标准（如纯度、批次间一致性）及临床前评价体系。

#### 7. 结论
细菌色素因其多样性、低毒性及合成灵活性，成为GICs治疗的重要候选物。prodigiosin和phycocyanin在CRC和LC中展现出潜力，但需通过多中心临床试验验证其临床价值。未来研究应聚焦于以下方向：
1. **跨物种机制验证**：将体外发现与体内模型（如人源化小鼠）结合，探索肿瘤微环境的影响。
2. **递送系统创新**：开发基于Lactobacillus ghosts或PLGA纳米粒的靶向递送技术。
3. **耐药性克服**：筛选对多药耐药（MDR）细胞系有效的色素组合。

该领域的发展需整合微生物学、材料科学和临床医学，以实现从实验室到临床的跨越。