SWENOTECA研究揭示大剂量化疗在男性生殖细胞肿瘤中的疗效与安全性：早期强化治疗策略的新希望

《British Journal of Cancer》：High-dose chemotherapy in male germ cell cancer patients—a study by the SWENOTECA group

针对晚期男性生殖细胞癌(GCC)患者的高剂量化疗(HDCT)应用缺乏共识的难题，SWENOTECA研究团队开展了一项基于人群的回顾性研究。结果显示HDCT总体5年总生存率(5-yr OS)达55%，其中早期强化治疗（肿瘤标志物延迟下降组）的5-yr OS达75%且无治疗相关死亡，为高危GCC患者提供了新的治疗方向。

　　

在男性恶性肿瘤中，生殖细胞癌（Germ Cell Cancer, GCC）虽然相对罕见，却是年轻男性最常见的癌症类型。随着顺铂为基础的联合化疗（Cisplatin-based Combination Chemotherapy, CBCT）的广泛应用，即便是广泛转移的患者，生存率也得到了显著提升。然而，对于部分高危或治疗反应不佳的患者，如何进一步提高疗效仍是临床面临的严峻挑战。高剂量化疗（High-Dose Chemotherapy, HDCT）联合自体干细胞支持作为一种强化治疗手段，理论上能够克服肿瘤耐药性，但其最佳应用时机和适宜人群在全球范围内尚未达成共识。瑞典挪威睾丸癌研究组（SWENOTECA）通过其独特的治疗指南，早在1995年就开始依据肿瘤标志物（如人绒毛膜促性腺激素hCG和甲胎蛋白AFP）的下降速度来指导HDCT的应用，这一策略与国际上的主流方案存在显著差异。

为了评估HDCT在真实世界中的疗效和安全性，由Anna K. Jansson等研究人员领衔的SWENOTECA团队，在《British Journal of Cancer》上发表了一项基于瑞典和挪威国家登记数据的研究。该研究回顾性分析了2011年至2021年间诊断为GCC的7322名患者，其中80名（约1.1%）接受了HDCT治疗。这些患者接受HDCT的指征主要分为三类：原发性或强化原发性治疗期间出现肿瘤标志物延迟下降（n=45）、疾病进展（n=29）或复发（n=25）。所有患者计划接受两个周期的卡铂（Carboplatin）和依托泊苷（Etoposide）方案的HDCT。

研究主要采用了回顾性队列分析的方法，数据来源于覆盖瑞典和挪威全国人口的SWENOTECA登记系统，确保了数据的完整性和代表性。生存分析采用Kaplan-Meier法计算总生存期（Overall Survival, OS）和无进展生存期（Progression-Free Survival, PFS），并利用Cox比例风险模型进行多变量分析以调整混杂因素。毒性反应则根据世界卫生组织（WHO）1979年的标准进行评估。

患者与治疗特征

纳入研究的80名患者中，绝大多数（95%）为非精原细胞瘤，且71%在初诊时即为预后不良分组。超过一半（55%）的患者在诊断时已出现肝、骨或脑转移。值得注意的是，有26名（33%）患者因肿瘤标志物延迟下降而接受HDCT作为早期强化治疗。

生存结果

全组患者的5年OS和PFS分别为55%和43%。进一步分析显示，治疗指征显著影响预后：因肿瘤标志物延迟下降而接受HDCT的患者，5年OS高达75%，PFS为53%；因复发接受治疗的患者，5年OS为61%，PFS为58%；而因疾病进展（特别是在初级治疗期间或结束后3个月内）接受HDCT的患者预后最差，5年OS仅为29%，PFS为18%。多变量分析证实，与标志物延迟下降组相比，疾病进展组死亡风险显著增高（风险比HR 4.61）。此外，年龄大于40岁以及原发于纵隔的GCC也被确定为不良预后因素。

毒性反应

HDCT带来了显著的毒性，86%的患者出现了3-4级感染（包括发热性中性粒细胞减少症）。共有4名患者（5%）死于HDCT相关的并发症，值得关注的是，在因肿瘤标志物延迟下降而接受治疗的患者组中，没有发生治疗相关死亡。

讨论与意义

本研究首次在基于人群的层面上，证实了按照SWENOTECA指南应用HDCT治疗晚期GCC的可行性。尤其重要的是，它强有力地支持了对于标准化疗反应不佳（表现为肿瘤标志物延迟下降）的高危患者，早期转换为HDCT强化治疗这一策略的有效性和安全性。这部分患者75%的5年OS率，甚至优于历史对照中同类风险组患者的生存数据，提示早期HDCT强化可能使他们的预后提升至与非延迟下降患者相当的水平。

对于挽救治疗场景下的HDCT应用，本研究结果与部分既往回顾性研究一致，显示其在特定复发患者中（IPFSG评分中危及以上）仍能带来生存获益。然而，对于顺铂耐药（治疗期间或结束后4周内进展）的患者，HDCT的效果十分有限，凸显了开发新型疗法（如靶向治疗、免疫治疗）的迫切性。

研究的局限性包括样本量相对较小和部分患者随访时间较短，但其基于全国性登记数据的设计最大限度地减少了选择偏倚。正在进行的TIGER试验（比较HDCT与TIP方案作为一线挽救治疗）的结果，有望为HDCT在挽救治疗中的地位提供更高级别的证据。

综上所述，SWENOTECA的研究表明，HDCT是治疗晚期GCC的有效手段。其中，基于肿瘤标志物动力学监测的早期强化治疗策略尤为突出，它不仅安全，而且能显著改善高危患者的生存结局。尽管对于顺铂耐药患者效果不佳，但HDCT在当前治疗选择有限的背景下，仍为部分患者提供了长期生存的机会。这项研究为优化GCC的个体化治疗策略提供了重要的现实世界证据。