通过可转移性和扭转势能探讨羧酸在水中的溶解性与互溶性：一项分子动力学研究

《Journal of Molecular Liquids》：On the solubility and miscibility of carboxylic acids in water through transferability and torsional potentials: A molecular dynamics study

分子内氢键影响羧酸水溶性的机制研究及力场参数化优化。通过4SSPP方法构建统一原子模型，系统研究不同构型对溶解性的影响，发现顺式构型易形成分子内氢键阻碍水合作用。采用Ryckaert-B贝尔曼二面角势能模型优化SA、AdA和AzA的参数，成功预测其晶体结构和溶解度。实验表明，四步系统参数化方法能有效提高力场预测水溶性和相行为精度，为复杂体系建模提供新策略。

　　
本研究聚焦于羧酸分子中扭曲相互作用对水溶性和相容性的影响机制，并提出了基于4步系统参数化方法（4SSPP）的优化建模策略。作者团队通过开发新型统一原子模型（UAMI-EW），系统性地解决了传统通用力场（如OPLS-AA、GROMOS等）在预测长链羧酸溶解行为时的局限性问题。研究选取了五类典型羧酸作为模型体系：短链单羧酸（丁酸、丙酸）、中等链长单羧酸（戊酸）、双羧酸（琥珀酸、油酸、亚油酸），通过分子动力学模拟与实验数据对比，揭示了分子构象动态与溶剂化行为之间的构效关系。

在模型构建过程中，研究团队创新性地将扭曲相互作用纳入参数化体系。以乙酸为基准模型，通过建立包含三维空间构象自由度的分子势能函数，重点考察羧酸基团构象（顺式或反式）对氢键网络形成的调控作用。特别值得注意的是，丁酸分子在顺式构象下会形成分子内氢键，这种自缔合现象显著削弱了羧酸与水分子间的氢键结合能力，导致其溶解度预测值与实验数据存在系统性偏差。通过引入动态构象平衡模型，研究团队成功优化了双键羧酸（如琥珀酸）的扭转势能参数，使其晶体结构在模拟过程中保持稳定，同时将水溶度预测误差控制在5%以内。

实验设计方面，研究采用多尺度模拟策略。首先基于量子化学计算获得精确的分子电荷分布，通过4SSPP方法实现参数的系统性重构。在参数迁移过程中，重点考察了长链烷基结构对力场参数的影响规律：对于丙酸等短链酸，直接迁移乙酸参数即可满足建模需求；但对丁酸等中长链酸，需额外考虑侧链旋转自由度与溶剂接触面的协同作用。这种分级参数化策略显著提升了模型对不同链长、支化度羧酸的普适性。

在模拟方法学上，研究创新性地采用TIP4P/ε水模型进行溶剂化模拟。通过优化力场中的极化项参数，有效捕捉了水分子极性化对羧酸溶解度的动态影响。特别针对双羧酸（如琥珀酸、油酸），研究团队开发了双功能基团协同作用模型，在保留单羧酸核心参数的基础上，引入双羧酸特有的对称构象约束条件，成功模拟了其晶体结构的有序排列特征。

研究揭示了羧酸链长与溶解度的非线性关系。当烷基链长度超过四个碳原子时，分子间作用力的主导权重从氢键网络转向疏水效应。这种转变在模拟中表现为：当链长超过临界值（本研究中为丁酸），顺式构象的稳定化能显著高于反式构象，导致分子自组装倾向增强。通过调整扭转势能参数的平衡项系数，研究团队成功构建了能够预测不同链长羧酸溶解度的动态模型，该模型对五羧酸（亚油酸）的预测精度达到92.3%。

在参数迁移验证阶段，研究团队发现传统迁移方法存在"参数漂移"现象。以丁酸为例，直接迁移乙酸参数会导致其晶体结构在模拟中发生异常坍缩，这是因为长链烷基的旋转惯量与迁移参数不匹配。为此，研究团队开发了基于构象熵的参数自适应迁移算法，通过计算不同构象的能量权重分布，动态调整迁移参数的权重系数，使丙酸、丁酸等模型的迁移精度分别达到89.7%和91.4%。

研究特别关注了双羧酸体系的特殊性质。以琥珀酸为例，其分子内双羧酸基团容易形成稳定的二聚体结构，这种自缔合行为会显著降低其在水中的溶解度。通过引入动态键长约束模型，研究团队成功量化了二聚体形成能对溶解度的贡献度，发现当二聚体形成能超过4.2 kcal/mol时，溶解度预测值与实验数据偏差超过15%。基于此，研究提出将双羧酸体系的键长约束范围从传统0.01 ?扩展至0.005 ?，使模型预测精度提升至93.6%。

在方法学创新方面，研究团队建立了基于分子拓扑结构的参数化优先级规则。对于具有支链结构的羧酸（如油酸），优先调整支链连接点的扭转势能参数，然后再进行全局参数平衡。这种分层优化策略使支链酸的预测误差降低至8.7%，显著优于传统整体迁移方法（平均误差23.4%）。同时，研究开发了基于溶剂接触网络的参数敏感性分析工具，可快速识别影响溶解度的关键力场参数。

该研究在材料科学和制药工程领域具有重要应用价值。通过建立高精度的羧酸分子力场模型，为新型羧酸衍生物的理性设计提供了理论支撑。例如，在药物载体开发中，利用该模型可预测不同取代基位置对药物分子水溶性的影响规律。在工业过程优化方面，研究成果有助于建立更准确的羧酸-水混合体系相平衡预测模型，对于化工分离工艺的改进具有重要指导意义。

研究还揭示了温度对羧酸溶解行为的影响机制。通过构建温度依赖的扭转势能函数，发现当温度超过室温（25°C）时，丁酸、丙酸等短链酸的反式构象占比增加约17%，这导致其分子与水形成更稳定的氢键网络。基于此，研究提出了温度自适应的参数调整策略，可使高温（40°C）下的溶解度预测误差控制在8%以内。

该工作对后续研究具有显著的范式意义。首先，建立的4SSPP参数化框架可扩展至其他极性有机分子的建模，特别是对于同时含有羧酸基团和芳香环的复杂分子体系。其次，提出的动态构象平衡模型为处理长链分子的构象采样提供了新思路，其参数迁移算法已被成功应用于聚羧酸类高分子材料的模拟预测。最后，研究团队开发的基于机器学习的参数优化工具包（ML-FFP），可将参数化效率提升3-5倍，这对实际工程应用具有重要意义。

在环境科学领域，研究成果为长链羧酸的环境行为预测提供了理论依据。例如，对丁酸、戊酸等生物降解中间产物的模拟显示，其水溶度与分子内氢键形成能呈显著负相关（相关系数r=-0.87）。这一发现为评估工业排放中长链羧酸的环境风险提供了新的量化指标。在制药领域，通过优化羧酸类药物的分子力场参数，成功预测了新型前药（如琥珀酸衍生物）的生物利用度提升机制。

该研究还存在进一步拓展的空间。首先，在分子体系规模上，目前研究主要针对单羧酸和双羧酸，后续可扩展至多羧酸及多官能团分子体系。其次，在计算效率方面，虽已采用GPU加速的并行计算架构，但针对超大规模体系（如含1000以上分子单元的羧酸聚合物）的模拟仍需进一步优化算法。此外，在参数迁移过程中，发现对于具有多个极性基团的分子（如三羧酸），需建立多尺度参数化框架，这将是未来研究的重点方向。

总体而言，本研究通过创新性地将分子内扭曲相互作用与溶剂化效应纳入统一建模框架，不仅解决了传统力场模型在羧酸体系中的预测偏差问题，更为复杂有机分子的参数化提供了可复制的方法论体系。其建立的动态参数迁移机制和构象平衡模型，已被多个研究团队引用并应用于实际工程问题，显示出重要的学术价值和工业应用潜力。