金属化策略实现λ5-磷杂苯的功能化：开辟三维荧光分子砌块新途径

《Communications Chemistry》：Functionalization of λ5-Phosphinines via metalation strategies

尽管磷杂苯具有独特的电子特性，但其选择性功能化仍存在挑战。本研究围绕λ5-磷杂苯的修饰难题，开发了基于卤素-锌/镁交换的金属化策略。该方法条件温和、官能团耐受性高，成功实现了亲电捕获和Negishi偶联等多种转化，构建了结构多样的衍生物。所得化合物展现出优异的荧光性能（量子产率高达80%），为生物标记等领域提供了新型分子工具。

　　

在药物化学和材料科学领域，科学家们一直在追求“逃离扁平国”（Escape from Flatland）的理念。这意味着需要突破传统平面二维芳香环结构（如苯环、吡啶）的局限，去探索具有三维立体结构的分子。这类三维分子因其更丰富的空间取向和相互作用，往往能表现出更优的生物学活性和物理化学性质。然而，一个常见的挑战是，在引入三维结构的同时，往往会牺牲分子的共轭性和电子离域特性，从而影响其光电性能。因此，如何设计并合成既具有三维结构又保持良好电子特性的分子骨架，成为了一个重要的研究方向。

磷杂苯（Phosphinines），又称磷杂苯（Phosphabenzenes），是一类其中苯环上的一个碳原子被磷原子取代的杂芳香化合物。与广泛研究的吡啶相比，磷杂苯的历史相对较短，但其独特的电子结构使其在均相催化、配位化学等领域展现出巨大潜力。特别是λ⁵-磷杂苯（指磷原子为五配位，氧化态为+5），它们通常具有非平面的三维结构。然而，与经典的λ³-磷杂苯（磷原子为三配位）相比，λ⁵-磷杂苯的选择性功能化方法非常有限，这极大地限制了对这类有趣分子体系的深入探索和应用开发。传统的合成方法，如环加成反应或基于吡喃鎓盐的转化，主要适用于λ³-磷杂苯。对于λ⁵-磷杂苯，仅有Kostyuk和Hayashi等课题组报道的少数几种策略，如电环化关环和缩合反应，其底物范围和官能团兼容性相对较窄。因此，发展一种通用、高效的方法来实现λ⁵-磷杂苯的多样化修饰，是推动该领域发展的关键。

为了解决这一难题，来自德国达姆施塔特工业大学（Technische Universit?t Darmstadt）和美因茨大学（Johannes Gutenberg Universit?t Mainz）的Dorian Didier教授团队在《Communications Chemistry》上发表了他们的最新研究成果。他们巧妙地将有机金属化学中的卤素-金属交换策略应用于λ⁵-磷杂苯的修饰中，成功实现了前所未有的磷杂苯基金属中间体的制备，并借此引入了一系列官能团，最终得到了一系列具有优异荧光性能的分子。

为开展本研究，研究人员主要运用了以下关键技术方法：首先，他们利用卤素-锌交换反应（使用新型试剂Et₂Zn·2OAmyl, DEZA）和卤素-镁交换反应（使用i-PrMgCl·LiCl），在温和条件下高效地制备了4-位磷杂苯基锌和磷杂苯基镁中间体。其次，他们系统评估了这些金属中间体在亲电试剂（如烯丙基溴、酰氯、醛、二氧化碳等）捕获反应中的适用性。第三，他们建立了适用于该类磷杂苯衍生物的钯催化Negishi交叉偶联反应体系（使用Pd(dba)₂/P(O-furyl)₃作为催化剂），实现了与多种（杂）芳基碘、烯基碘以及药物活性分子的连接。最后，他们对所合成的λ⁵-磷杂苯衍生物进行了系统的光物理性质表征，包括紫外-可见吸收光谱、荧光发射光谱和荧光量子产率的测定。

结果与讨论

通过碘-锌交换实现功能化

研究以Hayashi课题组先前报道的4-碘代-λ⁵-磷杂苯（1a）为起始原料。考虑到电负性过高的金属（如镁或锂）可能影响磷杂苯的稳定性，研究首先聚焦于开发碘-锌交换策略。他们使用新开发的双乙基锌-戊醇复合物（DEZA）作为交换试剂，在0°C下短时间内（15分钟）即可高效生成关键的4-磷杂苯基锌中间体（A）。该中间体随后可与多种亲电试剂反应。在铜盐添加剂存在下，与烯丙基溴反应成功得到了烯丙基化产物2a-d，收率良好（最高达79%）。在类似条件下与酰氯反应，得到了4-位酰基化产物2e-h，收率中等（最高45%）。此外，通过使用三氯乙酰基异氰酸酯和对甲苯磺酰氰，还分别引入了酰胺（2i）和氰基（2j）官能团。虽然使用二硫化物进行硫属元素化得到的产物2k收率较低（25%），但证明了该策略的可行性。

Negishi交叉偶联反应拓展分子多样性

为了进一步拓展底物范围，研究人员将4-磷杂苯基锌中间体应用于钯催化的Negishi交叉偶联反应中。经过初步筛选，确定了Pd(dba)₂/P(O-furyl)₃为最优催化体系，并预防性加入ZnCl₂以避免同偶联副反应。该策略展现了优异的官能团耐受性，无论是带有给电子基还是吸电子基（如硝基、酮、酯基）的芳基碘化物都能顺利参与反应，得到4-芳基磷杂苯衍生物3a-i，收率从32%到87%不等。一系列杂芳基碘化物也表现出良好的兼容性，得到产物3j-r，收率普遍较高（最高88%），尽管1,4-二氮杂环衍生物3q的收率较低（22%）。特别值得一提的是，使用4-碘代磷杂苯1a和1b自身作为偶联伴侣，成功合成了独特的联磷杂苯结构3s和3t。此外，利用相应的环丁烯基碘和烯基碘，合成了环丁烯基化合物3u（收率43%）及其他烯基衍生物（3v, 收率79%；3w, 收率19%）。尤为重要的是，该方法成功地将阿哌沙班（Apaxiban）和艾拉戈利（Elagolix）等药物活性片段，以及核苷和半乳糖醛衍生物（3z和3aa）与磷杂苯核心连接起来，展示了其在生物共轭分子构建中的应用潜力。

获取高反应活性磷杂苯基镁物种

尽管有机锌试剂官能团耐受性好，但其反应活性相对较低，在合成醛、羧酸、醇及硼酸酯等衍生物时面临挑战。为了克服这一局限，研究团队探索了获取更高亲核活性的磷杂苯基镁物种的途径。虽然室温下镁粉直接插入碘代物1a仅导致分解，但使用i-PrMgCl·LiCl在-10°C下进行碘-镁交换则能可靠地生成中间体（B）。该镁试剂与DMF、CO₂或芳香醛发生亲核反应，以最高72%的收率得到甲酰化（4a）、羧基化（4b）和醇化（4c）产物。当与频哪醇硼烷（(i-PrO)Bpin）反应制备硼酸酯4d时，收率显著降低（24%），这可能是由于纯化过程中的部分降解所致。

拓展底物范围：2,6-二酯基磷杂苯的金属化

为了验证金属化策略的普适性并改变磷杂苯核心的取代模式，研究人员合成了在2位和6位带有酯基的新底物1b（从母体结构7出发，收率95%）。尽管DEZA介导的碘-锌交换条件能够耐受酯基的存在，但后续的亲电捕获和交叉偶联反应的收率普遍有所降低。烯丙基化得到5a（收率最高79%），酰基化得到5b-c（收率最高35%）。Negishi偶联反应得到产物5d-k，收率在24%至75%之间。令人惊讶的是，卤素-镁交换并未导致含敏感酯基的起始原料1b完全分解，甲酰化和羧基化产物6a和6b得以分离，收率为23%。

荧光性质研究

荧光分子在生物成像、医学诊断和材料科学等领域至关重要。已有报道表明磷杂苯衍生物通常具有良好的荧光性质，且可通过调节取代基来调控。研究团队对在氯仿中 selected compounds 的荧光性质进行了评估。结果表明，取代基的性质显著影响其光物理行为。带有吸电子羰基的磷杂苯2h表现出最短的吸收/发射波长（432 nm / 463 nm）。相反，带有富电子咔唑基团的3k和5h则表现出最长的发射波长（分别为568 nm和563 nm）。乙酯和氰基取代的衍生物表现出非常相似的吸收/发射波长。总体趋势是，富电子取代基倾向于产生较大的斯托克斯位移（例如3aa，3734 cm^-1），而缺电子取代基则导致较小的位移（例如3s，1402 cm^-1）。作为参考，未取代的乙酯化合物7的荧光值与Hayashi报道的氰基衍生物相当。值得注意的是，在不同吸收波长和斯托克斯位移的选定化合物上测量到了中等至高的荧光量子产率（范围在58%至80%）。最后，对标记的生物相关分子支架的光化学性质进行了评估。核苷衍生物3z在467 nm激发下于532 nm处发出有效荧光，量子产率为64%。半乳糖醛衍生物3aa在472 nm激发下于573 nm处发出荧光，量子产率为43%，虽略低但仍具应用价值。需要指出的是，本研究中的λ⁵-磷杂苯（磷原子上连有两个芳基）测量到的平均量子产率高于文献中报道的磷原子上连接杂原子的λ⁵-磷杂苯（Φ = 13% 至 42%）。

结论与意义

本研究成功建立了一种通过卤素-锌和卤素-镁交换反应获取取代λ⁵-磷杂苯的新策略。前所未有的4-磷杂苯基金属中间体的生成，被证明能高效地通过亲电捕获和交叉偶联方法引入多种官能团。这些独特的分子支架展现出卓越的荧光性能，量子产率高达80%，为其在生物标记及相关领域的应用开辟了新的前景。该工作不仅解决了λ⁵-磷杂苯选择性功能化的难题，提供了一套强大的合成工具包，而且将这类三维芳香体系的应用范围拓展至功能材料和生命科学领域，实现了“逃离扁平国”与保持电子离域特性的良好平衡，对未来设计新型功能分子具有重要的启发意义。