针对不同人群的ABO单倍型研究揭示了东亚人群中静脉血栓栓塞风险的差异：一项大规模遗传学研究的启示

ABO血型基因多态性与东亚人群静脉血栓栓塞症（VTE）风险及复发关联性研究，采用rs8176719、rs2519093等SNP标记发现东亚与欧洲人群ABO基因座结构差异显著，非O1.1血型与VTE风险增加相关，O1.2血型与复发风险升高。

　　
该研究由国际多中心团队完成，聚焦东亚人群ABO血型与静脉血栓栓塞症（VTE）风险及复发关联性，填补了该群体遗传学研究的空白。研究基于中国肺栓塞登记研究（CURES）的1576例VTE病例和17,535例对照组数据，结合全基因组关联分析（GWAS）技术，系统解析了ABO血型基因多态性与血栓事件的双向作用机制。

**核心发现**：
1. **血型亚型结构差异**：东亚人群ABO基因座存在独特亚型分布。A1亚型由rs2519093-T和rs1053878-A共现决定，而欧洲人群的A2亚型在东亚表现为罕见型（频率＜2%）。O1亚型进一步分化为O1.1（rs512770-G）和O1.2（rs512770-A），后者在东亚人群频率达24.3%，但与欧洲人群O1亚型存在显著功能差异。

2. **风险分层特征**：
- **基础风险**：所有非O1亚型（A1.1、A1.2、B）均显示1.4-1.7倍VTE风险增量，p值均低于5×10?1?。O1.2亚型虽无显著基础风险差异（OR=1.04），但复发风险显著升高（HR=1.72，p=0.039）。
- **复发特异性关联**：B亚型与A1.2亚型在复发风险中表现突出（HR=1.72），较欧洲人群观察到的A1/A2亚型效应更显著。这种差异可能与东亚人群特有的O1亚型分型及rs512770位点的表观遗传调控机制相关。

3. **功能验证发现**：亚型差异在凝血因子VIII（FVIII）水平中得到印证。B亚型及A1.2亚型携带者FVIII活性分别升高10.5%和12.7%（p＜0.05），提示糖基化修饰可能通过影响FVIII/VWF复合物功能介导血栓形成。

**创新性突破**：
- 建立东亚特异性ABO血型分型体系：整合rs512770位点划分O1亚型，确立A1.1/A1.2双亚型分界标准，修正了欧洲标准在东亚的应用偏差。
- 首次验证rs512770-A多态性与VTE复发的独立关联：该位点通过调控ABO酶活性及表观遗传修饰，可能影响血栓复发进程。
- 提出东亚人群ABO风险评估SNP panel：包含rs8176719（O1分型）、rs2519093（A1标记）、rs1053878（A2辅助标记）、rs8176743（B型标记）和rs512770（O1亚型分界）五大核心SNP，准确率达99.5%。

**临床转化价值**：
1. **风险分层工具**：开发基于五大SNP的东亚人群ABO血型分型模型，可精准预测VTE风险（基础风险OR=1.4，复发风险HR=1.7）。
2. **治疗策略优化**：发现O1.2亚型患者复发风险升高，提示需加强此类人群的长期抗凝管理。
3. **诊断标志物**：B亚型及A1.2亚型与FVIII水平显著相关，为生物标志物联合检测提供新靶点。

**机制探索进展**：
- **糖基化修饰假说**：ABO血型抗原的糖基化程度直接影响FVIII/VWF复合物的构象稳定性，东亚O1.2亚型可能通过增强FVIII的促凝活性加剧血栓形成。
- **表观遗传调控**：rs512770位点的甲基化状态可能通过调控ABO基因表达，影响O1亚型的功能分型，这为理解基因-环境交互作用提供了新视角。

**研究局限与展望**：
1. **样本代表性**：研究主要基于中国汉族人群，需进一步验证在少数民族中的普适性。
2. **复发事件偏少**：仅65例复发事件可能限制统计效力，建议开展多中心队列研究。
3. **功能验证不足**：虽观察到FVIII水平关联，但尚未建立体内外功能验证体系。

**全球医学界启示**：
本研究证实遗传风险评估必须遵循"群体特异性"原则。欧洲开发的ABO风险评估模型（如INVENT项目）在东亚人群应用时存在约30%的预测偏差，主要源于：
- ABO基因座连锁不平衡（LD）模式差异（D'=+1 vs -1）
- O亚型细分标准不同（欧洲O型=O1.1/O1.2，东亚需区分亚型）
- 功能SNP选择差异（欧洲侧重rs2519093/r1053878组合，东亚需纳入rs512770）

**临床实践建议**：
1. 东亚患者ABO分型检测应包含rs512770位点，避免将A1.2误判为A2亚型。
2. VTE高危人群（尤其B型或A1.2亚型）建议监测FVIII水平，指导抗凝强度调整。
3. 复发预防策略需区分基础风险与复发特异性风险因素，对O1.2亚型患者应延长抗凝疗程。

该研究为血栓性疾病精准预防提供了新的遗传学工具，其开发的SNP panel已被纳入中国血栓防治指南（2025版）的遗传风险评估模块，标志着东亚人群血栓遗传学研究进入标准化阶段。后续研究可结合单细胞测序技术解析ABO亚型细胞特异性表达，以及开发基于微流控芯片的快速检测装置，实现临床现场的即时风险评估。