人工智能增强分子MRI实现帕金森病多代谢物定量成像

《npj Imaging》：Quantitative multi-metabolite imaging of Parkinson’s disease using AI boosted molecular MRI

本研究针对帕金森病(PD)诊断面临的临床挑战——症状异质性和缺乏可靠早期生物标志物，开发了一种结合快速分子MRI采集范式与深度学习重建的创新成像框架。研究人员通过化学交换饱和转移磁共振指纹技术(CEST MRF)成功实现了对谷氨酸、可移动蛋白、半固体及可移动大分子的多代谢物定量分析，并在急性MPTP小鼠模型中验证了该技术的可靠性。研究结果显示，半固体磁化转移(MT)、酰胺及脂肪族 relayed 核Overhauser效应(rNOE)质子体积分数有望成为新型PD生物标志物。这项工作为PD的早期诊断和分子分型提供了强有力的工具，标志着分子MRI在神经退行性疾病研究领域取得重要进展。

　　

在神经退行性疾病的诊断领域，帕金森病(Parkinson's disease, PD)始终是一个棘手的挑战。作为全球第二常见的神经退行性疾病，PD影响着约0.15%的全球人口。然而，其诊断通常依赖于运动症状的出现，而此时疾病往往已经进展到相当晚期的阶段。这种诊断延迟严重制约了早期干预和治疗效果的提升。

更复杂的是，PD具有高度异质性的临床症状，且目前缺乏可靠的早期生物标志物。虽然分子成像技术提供了一线希望，但现有方法存在明显局限性：正电子发射断层扫描(PET)和单光子发射计算机断层扫描(SPECT)虽然能够评估多巴胺能神经元和突触的完整性，但需要使用放射性材料，且空间分辨率有限；而磁共振波谱(MRS)虽然能够提供代谢信息，包括谷氨酸浓度的定量，但其低灵敏度导致扫描时间长、空间分辨率有限。

在这一背景下，化学交换饱和转移(chemical exchange saturation transfer, CEST)磁共振成像(MRI)作为一种新兴的对比机制受到了广泛关注。CEST MRI相比MRS具有更高的分辨率和更快的扫描时间，但其标准CEST加权信号不仅与目标化合物的浓度相关，还受到质子交换速率、水弛豫特性以及采集脉冲序列特定性质的影响，这使得结果对比的解释复杂化，难以得出关于组织分子含量的明确结论。

正是为了突破这些技术瓶颈，来自特拉维夫大学的研究团队在《npj Imaging》上发表了他们的最新研究成果。他们成功开发了一种创新的成像框架，将快速分子MRI采集范式与基于深度学习的重建相结合，实现了对PD相关多种关键代谢物和化合物的同步定量分析。

技术方法创新

本研究的核心技术创新在于将CEST与磁共振指纹技术(magnetic resonance fingerprinting, MRF)相结合。研究人员采用了"分而治之"的策略，连续实施四种不同的短脉冲序列，分别将半固体磁化转移(MT)、酰胺、谷氨酸和rNOE信息编码为独特的信号轨迹。随后，利用三个全连接人工神经网络(ANN)对合成数据训练后进行定量参数解码。研究在急性MPTP(1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶)小鼠模型(n=19)中验证了这一成像流程，并将结果与组织学、传统CEST加权成像和¹H MRS结果进行比较。所有实验方案均符合以色列国家研究委员会的伦理原则，并获得了特拉维夫大学机构动物护理和使用委员会的批准。

数字体模验证成像管线

作为验证该管线分离多化合物质子交换特性能力的第一道防线，研究人员进行了数字体模研究。通过模拟包含不同酰胺质子体积分数和谷氨酸浓度的5×5圆形(瓶状)体模阵列，并添加生理相关的高斯白噪声，研究团队对管线性能进行了全面评估。统计分析显示，半固体MT定量表现出强相关性(Pearson's r=0.9998)和高可靠性(ICC=0.9992)。MRF酰胺质子体积分数与真实值之间获得了极好的一致性，基于MRF的谷氨酸浓度估计与真实值之间也存在统计学显著的一致性。组分析证实，在不同浓度下，酰胺和谷氨酸定量基本保持独立，支持了管线分离这些贡献的能力。

体外谷氨酸定量验证

尽管CEST MRF此前已被用于定量半固体MT、酰胺和rNOE质子交换参数，但尚无研究报道在生理条件下基于MRF的谷氨酸定量。为填补这一空白，研究团队制备了九个含有生物相关谷氨酸浓度(5至20 mM，pH 7.0)的体模，作为体内表征的预备步骤。在37°C下使用临床前7T扫描仪和自旋回波平面成像(SE-EPI) MRF协议进行成像，结果显示基于MRF的浓度与真实值之间存在极好的一致性，表现为强相关性(Pearson's r=0.9646)和高可靠性(ICC=0.9524)。基于MRF的质子交换速率相对稳定在8307±152 s^-1，并成功与浓度动力学解耦。

体内PD小鼠模型的多代谢物表征

采用MPTP小鼠模型(n=19)在体内分析PD的多代谢物特性。动物在基线和MPTP给药后7天(急性给药方案)进行成像。结果显示，与基线相比，MPTP给药后T₁弛豫时间缩短，纹状体中半固体MT、酰胺和rNOE质子池的体积分数增加。虽然在一些动物中MPTP后纹状体谷氨酸浓度也有所增加，但这种效果并不一致。对整个小鼠群体的统计分析进一步支持了纹状体感兴趣区(ROI)中视觉可检测的质子交换效应：T₁弛豫时间显著缩短，半固体MT质子交换速率降低，同时酰胺、rNOE和半固体MT质子池的质子体积分数增加。虽然谷氨酸浓度在MPTP后显示出轻度升高趋势，但这一效应未达到统计学显著性。

组织学验证支持影像发现

基于MRF的分子发现与来自六只小鼠(三只随机MPTP处理小鼠和三只年龄、品系匹配的未处理对照)的组织学和免疫组织化学(IHC)结果进行了比较。MPTP处理小鼠中胶质纤维酸性蛋白(GFAP) IHC染色的信号强度显著增加，与星形胶质细胞增生的存在一致。考马斯亮蓝染色证实总蛋白含量普遍增加，与CEST MRF酰胺和rNOE质子体积分数图显示的整体可移动蛋白含量增加一致。MPTP给药后纹状体中抗谷氨酸染色增加，与PD中常见的谷氨酸能失调一致。这些发现支持了CEST MRF检测到的谷氨酸浓度升高。通过谷氨酸受体mGluR3信号共定位染色证实了该信号的特异性。

与传统成像方法的比较分析

将CEST MRF基于的生物标志物与经典CEST加权成像的生物标志物进行比较。结果显示，与rNOE质子相关的纹状体磁化转移比(MTR)、MTR_Rex和表观交换依赖性弛豫(AREX)信号显著增加，与CEST MRF定量的rNOE质子体积分数增加一致。3.5 ppm处与酰胺质子相关的结果显示纹状体MTR显著增加，与CEST MRF检测到的酰胺质子体积分数增加一致。当MTR值融合到传统的MTR_asym(3.5 ppm)度量中时，所有观察到的差异基本消失，这是因为两个信号之间相互补偿。这一效应凸显了分离和提炼每个质子池的不同生物物理特性(如CEST MRF所执行)的优势。

研究结论与意义

这项研究描述了一个统一的分子成像框架，用于体内多种代谢物和化合物的快速定量表征。研究结果突出了CEST MRF作为检测PD分子改变的有价值工具的潜力。采集和重建管线的模块化设计实现了灵活实施，可根据扫描时间限制进行调整(例如通过选择关注的分子靶点子集)，并具有适应其他神经系统疾病的潜力。

值得注意的是，与不确定的谷氨酸发现相反，半固体MT、酰胺和rNOE的CEST MRF质子体积分数图显示了纹状体中清晰且统计学显著的增加。这些效应的一个可能解释是PD特有的显著炎症反应，特别是在急性MPTP模型中。这种反应包括星形胶质细胞增生、小胶质细胞激活、免疫细胞浸润以及纹状体中促炎细胞因子升高。星形胶质细胞增生和小胶质细胞激活可能导致胶质细胞膜密度和细胞骨架蛋白含量增加。酰胺质子体积分数增加可归因于胞质蛋白和肽的积累，这是神经元变性、反应性胶质细胞蛋白合成增加以及浸润免疫细胞的结果。

该研究的采集和重建管线的模块化设计实现了灵活实施，可根据扫描时间限制进行调整(例如通过选择关注的分子靶点子集)，并具有适应其他神经系统疾病的潜力。未来工作可包括与更敏感的半固体MT指标进行比较，并研究采用3D采集协议以同时表征纹状体和黑质。尽管存在一些局限性，如使用单独测量的水T₁和T₂图可能带来的不准确性，以及量化管线的顺序性质可能导致误差传播，但这项研究代表了在开发PD早期诊断和监测工具方面的重要进展。

总之，这项由Hagar Shmuely、Michal Rivlin和Or Perlman完成的研究，成功将CEST MRF和人工智能相结合，开发了一个统一框架，用于表征与PD相关的多种关键代谢物和化合物。通过在急性MPTP小鼠模型中的验证，该研究为PD的早期分子诊断和分型提供了新的可能性，为未来临床应用奠定了坚实基础。