新冠与流感疫苗联合接种新发现：或可缓解免疫印记，增强变异株中和效力

《npj Vaccines》：Exploratory evidence of mitigated immune imprinting following concomitant COVID-19 and influenza vaccination

为解决COVID-19与流感疫苗联合接种对长期免疫印记及变异株应答的影响问题，研究人员开展了一项为期10个月的前瞻性研究。结果显示，联合接种未产生免疫干扰，且能显著增强针对Omicron BA.5的中和抗体效价及中和效力，BA.5/WT比值升高，提示其可能缓解了免疫印记，为联合接种策略提供了新的免疫学依据。

　　

论文解读

研究背景：联合接种的便利与免疫印记的隐忧

随着新冠病毒（SARS-CoV-2）的持续变异，年度加强免疫已成为控制疫情的重要手段。巧合的是，新冠疫苗的接种时间与季节性流感疫苗高度重合。为了提升接种效率，同时接种新冠和流感疫苗的策略已在全球范围内被广泛推荐。然而，随着数据的积累，科学家们开始关注一个更深层次的问题：这两种疫苗同时进入人体，除了可能产生“免疫干扰”（即一种疫苗的免疫反应抑制了另一种）外，是否会对免疫系统产生更微妙的影响？

其中，最受关注的是“免疫印记”（Immune Imprinting）现象。简单来说，免疫印记是指人体在首次接触某种病原体或疫苗后，免疫系统会形成一种“记忆模板”。当再次遇到该病原体的变异株时，免疫系统会优先产生针对原始毒株的抗体，而对新变异株的反应则相对较弱。这就像我们习惯了用钥匙开门，即使门锁换了，我们还是会下意识地先掏钥匙。对于新冠病毒，由于大多数人最初接种的是针对原始株（Wild-type, WT）的疫苗，这种印记效应可能导致我们对后续出现的奥密克戎（Omicron）等变异株的免疫应答不够理想。

此前，包括本研究团队在内的多项研究已经发现，联合接种新冠和流感疫苗，可能会在短期内降低对原始株的抗体反应。但一个有趣的现象是，针对奥密克戎变异株的抗体反应似乎并未减弱，甚至可能有所增强。这不禁让人猜想：联合接种的流感疫苗，是否像一位“免疫教练”，帮助免疫系统“重新定向”，从而在一定程度上缓解了针对原始株的免疫印记，让身体能更好地识别和攻击新的变异株？

为了回答这个问题，韩国国立传染病研究所和韩国大学九老医院的研究团队进行了一项为期10个月的前瞻性研究，旨在评估联合接种策略对长期免疫应答，特别是对变异株特异性免疫应答的深度影响。该研究结果已发表在《npj Vaccines》杂志上。

关键技术方法

本研究为一项开放标签、非随机对照的临床研究，对80名参与者进行了长达10个月的随访。参与者被分为两组：联合接种组（Group C）同时接种奥密克戎BA.5二价mRNA新冠疫苗和四价灭活流感疫苗；分次接种组（Group S）则间隔至少4周分别接种两种疫苗。研究团队在多个时间点（接种前、接种后1、3、6、10个月）采集血样，通过电化学发光免疫分析法（ECLIA）和酶联免疫吸附试验（ELISA）检测抗刺突蛋白（S）和抗受体结合域（RBD）的IgG抗体水平，并通过病灶减少中和试验（FRNT）评估中和抗体效价，以全面评估免疫应答的强度、持久性和质量。

研究结果

1. 联合接种未产生免疫干扰，长期应答持久

研究结果显示，无论是联合接种组还是分次接种组，在接种后10个月内均诱导出了强劲且持久的免疫应答。两组在针对原始株（WT）和奥密克戎BA.5变异株的抗S IgG、抗RBD IgG以及中和抗体几何平均滴度（GMT）上均无显著差异。这表明，联合接种策略并未对新冠疫苗的免疫原性产生负面影响，两种疫苗可以安全地同时接种。

2. 联合接种增强了对变异株的中和效力

尽管抗体滴度水平相似，但研究团队发现了一个关键差异：在接种后1个月，联合接种组针对奥密克戎BA.5的中和抗体滴度显著高于分次接种组（调整后几何平均滴度比GMR为1.4）。更重要的是，联合接种组表现出更高的“中和效力”（Neutralizing Potency），即单位抗体水平下所产生的中和能力。具体表现为，联合接种组在接种后1个月和6个月时，针对BA.5的中和效力（FRNT₅₀/抗RBD IgG比值）均显著高于分次接种组。

3. 联合接种可能缓解了免疫印记

为了评估免疫印记的程度，研究人员计算了BA.5与原始株的中和抗体滴度比值（BA.5/WT ratio）。结果显示，在接种后1个月，联合接种组的BA.5/WT比值显著高于分次接种组。这一发现提示，联合接种组的免疫系统可能更倾向于产生针对新变异株（BA.5）的抗体，而不是被“锁定”在原始株上，这为联合接种可能缓解免疫印记提供了探索性证据。

4. 流感疫苗免疫原性未受影响

对于流感疫苗，两组在血清保护率、血清转换率以及抗体几何平均滴度方面整体相当。尽管在接种后1个月，联合接种组对B/Victoria株的抗体滴度和血清保护率略低，但在调整了基线滴度后，这一差异消失。从长期来看，联合接种并未损害流感疫苗的免疫效果。

结论与讨论

这项为期10个月的前瞻性研究为新冠与流感疫苗联合接种策略提供了强有力的支持。研究证实，联合接种不仅安全可行，未产生免疫干扰，还带来了一个意想不到的免疫学益处：它可能通过缓解免疫印记，增强了免疫系统对奥密克戎变异株的中和效力。

研究人员推测，这种效应可能源于联合接种的流感疫苗激活了先天免疫通路，从而改善了针对新冠病毒变异株的适应性免疫应答。此外，流感病毒与新冠病毒之间可能存在结构相似性或共享表位，从而促进了针对变异株的交叉保护性免疫反应。

尽管这项研究为联合接种策略提供了新的科学依据，但作者也指出了其局限性，如样本量较小、研究对象主要为年轻健康人群等。未来，需要更大规模的研究来验证这些发现，并进一步探索联合接种对XBB、JN.1等更新变异株的免疫效果，以及其对临床保护效力的实际影响。