麻风1型反应与神经退行性疾病：多效性机制桥梁的遗传学证据

《Scientific Reports》：Bridging pleiotropic mechanisms in leprosy type-1 reactions and neurodegenerative diseases

本研究针对麻风1型反应(T1R)神经炎症损伤机制不清的问题，开展了T1R与神经退行性疾病遗传多效性机制研究。通过对833例越南麻风患者进行神经退行性疾病相关基因靶向测序，发现PRKN/PINK1/TBK1/ADORA1基因罕见变异增加T1R风险(OR=5.05, P=2.8×10-8)，而LRRK2/GAK变异具有保护作用。该研究首次揭示T1R与早发帕金森病(EOPD)存在风险多效性，与晚发帕金森病(LOPD)存在拮抗多效性，为药物重定位提供了新靶点。

　　

在人类与传染病斗争的漫长历史中，麻风病始终是一个特殊的存在。这种由麻风分枝杆菌引起的慢性传染病，不仅侵蚀患者的皮肤和周围神经系统，更令人困扰的是，约30%-50%的患者会在病程中经历一种称为"1型反应"的剧烈炎症风暴。这种突如其来的免疫过激反应如同双刃剑，在试图清除病原体的同时，往往造成不可逆的神经损伤，导致患者终身残疾。

目前，临床上应对T1R的主要武器是糖皮质激素，但长期使用会带来严重副作用。更令人困惑的是，为什么只有部分麻风患者会发生这种过度的炎症反应？科学家们逐渐将目光投向了个体的遗传背景。近年来，越来越多的证据表明，T1R的遗传易感性与另一种看似毫不相干的疾病——帕金森病存在着神秘的联系。帕金森病作为一种神经退行性疾病，其主要特征是中脑多巴胺能神经元的进行性丧失，而麻风病主要影响周围神经系统。这两类疾病在临床表现和受累神经系统中似乎风马牛不相及，却在遗传层面上展现出令人惊讶的关联。

为了解开这个谜团，由麦吉尔大学健康中心研究所的Vinicius M. Fava和Erwin Schurr领导的研究团队开展了一项创新性研究。他们推测，某些基因可能在麻风T1R和神经退行性疾病中扮演双重角色，这种现象在遗传学上称为"多效性"。识别这些多效性基因不仅能够揭示疾病共享的生物学机制，更重要的是为药物重定位提供线索——这对于像麻风这样的被忽视热带病具有重要意义，因为开发全新药物既昂贵又耗时。

研究人员采用了一种循序渐进的策略：首先在越南麻风患者中验证先前发现的帕金森病相关基因PRKN和LRRK2与T1R的关联；然后扩展分析其他22个帕金森病相关基因；最后将搜索范围扩大至94个与其他神经退行性疾病相关的基因。这种精心设计的研究思路如同抽丝剥茧，逐步揭示遗传多效性的全貌。

关键技术方法包括：收集412例T1R患者和419例非T1R麻风患者的越南人群队列，使用Illumina TruSeq神经退行性病变面板对118个神经退行性疾病相关基因进行靶向测序，采用GATK和DeepVariant进行变异检测，使用XHMM进行结构变异分析，并通过REGENIE进行基因负担检验和关联分析。

复制PRKN在T1R和PD之间的多效性效应

研究团队首先在新的患者队列中验证了先前发现。结果显示，PRKN基因的罕见蛋白改变变异在T1R患者中显著富集，成功复制了初始发现。特别值得注意的是，研究人员在T1R患者中检测到四个罕见的杂合结构变异，其中三个导致多个PRKN外显子重复，一个导致外显子2缺失，这些变异很可能引起Parkin蛋白结构和稳定性的显著改变。

其他PD相关基因显示与麻风T1R的多效性效应

当研究人员将833名参与者合并分析后，发现除了PRKN和LRRK2外，还有三个帕金森病相关基因显示出显著关联。PINK1和ADORA1的罕见蛋白改变变异在T1R患者中更常见，而GAK基因的保护效应仅在纳入低频变异时变得显著。

有趣的是，PINK1和PRKN编码的蛋白质以及LRRK2和GAK编码的蛋白质分别形成两个相互作用对。研究人员假设，影响相同分子信号通路的对应基因对中的蛋白改变变异可能具有叠加效应。果然，PRKN-PINK1对中的罕见蛋白改变变异与T1R表现出强关联，而GAK-LRRK2对的变异则与T1R保护相关。

T1R和神经退行性疾病相关基因的多效性效应

beyond帕金森病，研究人员还将分析扩展至其他神经退行性疾病相关基因。他们发现，与肌萎缩侧索硬化相关的TBK1基因的蛋白改变变异与T1R易感性相关。所有TBK1变异都位于或靠近泛素样结构域，这是一个对TBK1激活和蛋白质相互作用至关重要的区域。

线粒体检查点基因是T1R和神经退行性疾病的风险因素

TBK1与PRKN和PINK1在线粒体质量控中扮演关键角色。基于这一生物学联系，研究人员假设参与线粒体检查点的基因代表了T1R与神经退行性疾病之间多效性的生物学机制。荟萃分析结果显示，PRKN、PINK1、TBK1和ADORA1这四个基因的组合对T1R易感性有显著贡献。

研究团队发现，麻风T1R与帕金森病之间存在两个不同的多效性效应轴：一个涉及LRRK2和GAK，另一个包括PRKN和PINK1。LRRK2和GAK与散发性和家族性晚发帕金森病相关，而PRKN和PINK1的常染色体隐性突变是早发帕金森病最常见的原因。

在拮抗多效性轴中，LRRK2是一种多功能激酶，调节各种细胞过程，而GAK在网格蛋白介导的囊泡运输中起关键作用。LRRK2和GAK通过BCL2相关的 Athanogene 5介导相互作用，该复合物通过自噬促进高尔基体来源囊泡的清除。

在风险多效性效应方面，PRKN中的罕见蛋白改变变异被确认为T1R风险因素。PRKN和PINK1的相互作用对于选择性自噬和免疫应答过程至关重要，如线粒体自噬、通过线粒体衍生囊泡的线粒体抗原呈递以及适应性免疫的调节。这些生物学过程可能是T1R和PD之间多效性效应的关键组成部分。

特别有趣的是，TBK1与PRKN和PINK1一起，在线粒体质量控中发挥关键作用。TBK1是STING信号传导中的关键下游效应物，而PRKN活性缺失相关的促炎状态是STING介导的。这为理解PRKN/PINK1在T1R中的生物学作用提供了直接联系。

研究还揭示了单个基因变异如何塑造疾病结果的复杂性。以LRRK2 R1628P变体为例，在比较T1R患者和非T1R麻风患者时，该变体显示保护作用。然而，当将每个T1R亚组独立与健康对照组比较时，R1628P变体显示出相反的效果——在T1R患者亚组中具有保护作用，但在非T1R组中与麻风病本身易感性相关。

多效性生物学过程的识别为治疗重定位提供了宝贵机会。针对PRKN、PINK1、GAK和LRRK2等帕金森病相关基因的几种药物和化合物正在积极研究中或已进入帕金森病临床试验。虽然标准的帕金森病治疗如多巴胺靶向药物可能与麻风或T1R无关，但调节多效性基因的化合物可能是重定位用于麻风/T1R的有希望的候选物。

这项研究揭示了麻风病与已知帕金森病相关基因之间涉及过度炎症反应的共享生物过程。它强化了帕金森病中存在炎症成分的假设，可能由感染因子介导。同时强调，导致神经元损伤的过度炎症——周围神经系统中的麻风病和中枢神经系统中的帕金森病——是由一组共享基因介导的，这些基因在免疫介导的过程中作为关键检查点。

研究的局限性包括样本量相对较小，可能由于统计功效有限而导致假阴性基因关联。未来的研究需要更大、更多样化的人群，特别是在麻风流行地区，以验证和扩展这些多效性发现。

总之，这项研究通过精细的遗传学分析，揭示了麻风T1R与神经退行性疾病之间复杂的多效性网络，不仅增进了我们对疾病共享机制的理解，更重要的是为开发新的治疗策略提供了有希望的靶点。对于长期依赖糖皮质激素治疗的麻风T1R患者来说，这项研究为更安全、更有效的治疗方法带来了希望。