房水淀粉样蛋白-β肽水平与青光眼患者视网膜厚度相关性研究揭示阿尔茨海默病与青光眼潜在共享病理机制

《Scientific Reports》：Correlations between amyloid-β peptide levels in aqueous humor and retinal thickness in patients with glaucoma

本研究针对青光眼神经退行性病变机制尚不明确的问题，探讨了房水中Aβ肽浓度与视网膜神经纤维层厚度的相关性。结果显示，剥脱性青光眼患者房水Aβ1-40和Aβ1-42浓度显著升高，且与RNFL厚度呈负相关，提示可溶性Aβ肽可能在青光眼病理进程中发挥重要作用，为神经退行性疾病的共同机制研究提供了新视角。

　　

在眼科疾病领域，青光眼作为一种不可逆的致盲性眼病，长期以来困扰着全球数千万患者。这种疾病最典型的特征就是视网膜神经节细胞的进行性死亡和视网膜神经纤维层的逐渐变薄，最终导致视野缺损甚至完全失明。虽然眼压升高被公认为青光眼最主要的危险因素，但临床上却存在一个令人困惑的现象：部分正常眼压性青光眼和剥脱性青光眼患者，即使眼压控制在正常范围内，视神经损伤仍然持续恶化。这一现象提示，除了机械压力因素外，可能还存在其他独立的病理机制参与青光眼的发病过程。

与此同时，在神经退行性疾病领域，阿尔茨海默病作为最常见的痴呆类型，其典型病理特征——淀粉样蛋白-β在脑组织中的异常沉积和神经毒性作用——已被广泛认知。近年来，越来越多的证据表明，这两种看似不相关的疾病可能存在某种内在联系。阿尔茨海默病患者同时罹患青光眼的风险显著增高，而在阿尔茨海默病患者的视网膜中也检测到了Aβ沉积。这些发现引发了研究人员的思考：Aβ这种在阿尔茨海默病中扮演关键角色的毒性蛋白，是否也在青光眼的神经退行性病变中发挥作用？

为了回答这一科学问题，由Tsutomu Ohashi领衔的研究团队在《Scientific Reports》上发表了他们的最新研究成果。研究人员设计了一项前瞻性对照研究，旨在探究房水中Aβ肽浓度与青光眼患者视网膜结构损伤之间的内在联系。

研究团队采用了严谨的实验设计和方法。他们从接受白内障或青光眼手术的患者中收集了房水样本，使用高灵敏度的酶联免疫吸附测定法精确量化了Aβ_1-40和Aβ_1-42的浓度。同时，通过 swept-source光学相干断层扫描技术客观评估了视网膜神经纤维层厚度，并系统分析了不同患者群体中这些指标的变化规律及相互关系。

患者特征与分组

研究共纳入154例患者，分为四组：单纯白内障组90例作为对照组，开角型青光眼组27例，剥脱综合征组21例，剥脱性青光眼组16例。各组在性别比例上无显著差异，但剥脱性青光眼组患者平均年龄显著高于其他组。

房水Aβ浓度比较

研究结果显示，剥脱性青光眼组和剥脱综合征组房水中的Aβ_1-40和Aβ_1-42浓度均显著高于单纯白内障组。特别是剥脱性青光眼组，Aβ_1-40平均浓度达到134.88±49.72 pmol/L，Aβ_1-42为11.75±4.99 pmol/L，明显高于对照组的79.17±25.74 pmol/L和6.40±2.41 pmol/L。

Aβ亚型相关性分析

在所有研究组别中，Aβ_1-40和Aβ_1-42浓度之间均存在极强的正相关性，相关系数高达0.9。Aβ_1-42/Aβ_1-40比值在剥脱性青光眼组有升高趋势，但未达到统计学显著性。

视网膜结构损伤评估

青光眼组和剥脱性青光眼组的平均视网膜神经纤维层厚度显著薄于对照组，分别仅为64.13±17.60μm和58.88±26.40μm，而对照组为96.86±13.25μm。

Aβ浓度与视网膜厚度的相关性

最为关键的发现是，在青光眼组和剥脱性青光眼组中，Aβ_1-40和Aβ_1-42浓度与视网膜神经纤维层厚度呈负相关。特别是在青光眼组，这种负相关性具有统计学意义。

Aβ与眼压的关系

剥脱性青光眼组的术前眼压显著高于对照组，但Aβ浓度与眼压之间未发现明显相关性，提示Aβ的升高可能独立于眼压因素。

研究结论与讨论部分深入分析了这些发现的潜在意义。该研究首次系统证实了剥脱性青光眼患者房水中Aβ肽浓度显著升高，且与视网膜神经纤维层变薄程度相关。这一发现为理解青光眼的发病机制提供了全新视角：可溶性Aβ肽可能通过其神经毒性作用，直接参与视网膜神经节细胞的损伤过程。

与阿尔茨海默病中脑脊液Aβ_1-42浓度降低的模式不同，本研究中青光眼患者房水Aβ浓度反而升高。研究人员推测，这种差异可能反映了两种疾病中Aβ代谢途径的不同：在阿尔茨海默病中，Aβ_1-42主要沉积为老年斑，导致脑脊液中浓度降低；而在青光眼中，Aβ可能以可溶性寡聚体形式存在，这些寡聚体被认为是神经毒性最强的Aβ形态。

关于Aβ的来源，研究人员提出了两种可能途径：一方面可能通过glymphatic通路从脑脊液进入视神经；另一方面，视网膜神经节细胞本身可能具有合成Aβ的能力。研究数据表明，青光眼患者房水中的Aβ_1-42浓度已达到实验证明可诱导视网膜神经节细胞凋亡的水平，进一步支持了Aβ在青光眼病理中的积极作用。

值得注意的是，研究也发现剥脱性青光眼患者眼压显著升高，提示高眼压可能通过激活caspase通路，导致淀粉样前体蛋白异常加工，进而促进Aβ过度表达。而剥脱物质阻塞房水流出通路可能加剧Aβ的积累，形成即使降低眼压后神经退行性变仍持续存在的恶性循环。

该研究的创新之处在于将阿尔茨海默病的研究范式成功应用于青光眼领域，为两种神经退行性疾病的共同机制研究搭建了桥梁。然而，研究也存在一些局限性，如样本量相对较小、剥脱性青光眼组年龄偏大、缺乏治疗前详细资料等。未来研究需要扩大样本规模，同时检测房水和玻璃体中的Aβ浓度，并进行更全面的蛋白质组学分析，以全面揭示青光眼的复杂病理机制。

总之，这项研究为青光眼的神经退行性变机制提供了重要证据，表明可溶性Aβ肽可能在青光眼的发病和进展中扮演关键角色。这些发现不仅深化了我们对青光眼病理生理的理解，也为开发针对Aβ通路的新型神经保护疗法提供了理论依据，有望为青光眼患者带来新的治疗希望。