运动训练通过调控BDNF-TrkB信号复合体改善阿尔茨海默病病理及认知功能

《Scientific Reports》：Exercise training-induced benefits for Alzheimer’s disease are associated with modulation of the BDNF-TrkB signaling complex

本研究针对阿尔茨海默病(AD)缺乏有效治疗手段的现状，探讨了运动训练通过调控BDNF-TrkB-PI3K-Akt信号通路及其下游靶点，在3xTg-AD小鼠模型中实现Aβ斑块减少、tau蛋白过度磷酸化缓解、神经炎症改善、线粒体功能恢复、髓鞘损伤修复和神经元凋亡抑制的多重获益机制，为运动干预作为AD防治策略提供了重要理论依据。

　　

在老龄化社会加速到来的今天，阿尔茨海默病(Alzheimer's Disease, AD)作为一种常见的神经退行性疾病，正日益成为全球公共卫生领域的重大挑战。该病的主要病理特征包括β-淀粉样蛋白(Amyloid β, Aβ)沉积形成的老年斑和tau蛋白过度磷酸化导致的神经纤维缠结，这些病理改变会引发一系列连锁反应，最终导致神经元死亡和认知功能衰退。尽管全球科学家投入大量精力研发治疗药物，但目前尚未找到能够有效延缓或阻止疾病进展的疾病修饰疗法。

在这种背景下，非药物干预策略特别是运动训练，展现出巨大的应用潜力。大量流行病学研究表明，规律的身体活动与AD发病风险降低存在显著关联，但运动如何发挥神经保护作用的具体分子机制仍不明确。近期发表在《Scientific Reports》的一项研究为这一领域带来了新的突破。由Taewan Kim、Jinkyung Cho和Hyunsik Kang组成的研究团队通过为期20周的动物实验，深入揭示了运动训练通过调控脑源性神经营养因子(Brain-Derived Neurotrophic Factor, BDNF)与其特异性受体酪氨酸激酶受体B(Tropomyosin receptor kinase B, TrkB)组成的信号复合体，从而在多方面改善AD病理过程的分子机制。

为探究运动对AD的干预效果，研究团队选用4月龄的三重转基因AD(3xTg-AD)小鼠为模型，这些小鼠携带APPSwe、PS1M146V和tauP301L三种与AD相关的突变基因，能模拟人类AD的主要病理特征。实验设计包含四个组别：野生型对照组(WT)、野生型运动组(WTEX)、AD对照组(AD)和AD运动组(ADEX)。运动干预采用跑台训练方式，每周5天，持续20周，训练强度逐月递增。研究结束时，通过莫里斯水迷宫(Morris Water Maze, MWM)评估小鼠空间学习和记忆能力，并采集脑组织进行系列分子生物学分析。

关键技术方法包括：蛋白质免疫印迹(Western Blot)分析海马组织中BDNF-TrkB信号通路相关蛋白表达；酶联免疫吸附测定(ELISA)检测血浆炎症细胞因子水平；免疫组织化学和免疫荧光技术观察Aβ斑块沉积和胶质细胞活化；流式细胞术定量小胶质细胞和星形胶质细胞群体；高分辨率呼吸测量法评估线粒体功能；TUNEL染色检测细胞凋亡。

运动训练调控BDNF-TrkB信号复合体并减轻Aβ和tau病理

研究结果显示，AD小鼠海马组织中BDNF、p-Akt/Akt和PGC-1α表达水平显著降低，而p-PI3K/PI3K、p-GSK3β/GSK3β和NF-κB表达升高。20周的跑台训练有效逆转了这些异常变化，ADEX组小鼠表现出BDNF-TrkB-PI3K-Akt信号通路活化，下游靶点GSK3β、PGC-1α、FNDC5和NF-κB的表达也得到显著调节。

尤为重要的是，运动训练显著减轻了AD特征性病理改变。与AD对照组相比，ADEX组小鼠海马区淀粉样前体蛋白(Amyloid Precursor Protein, APP)、Aβ水平和tau蛋白在205位点和396位点的磷酸化程度均显著降低，海马CA1和CA3区的Aβ斑块数量也明显减少。这表明运动训练可能通过激活BDNF-TrkB-PI3K-Akt通路，进而抑制GSK3β活性，减少Aβ生成和tau蛋白过度磷酸化。

运动训练减轻炎症反应并促进抗炎反应

在神经炎症方面，AD小鼠血浆中肿瘤坏死因子-α(Tumor Necrosis Factor-α, TNF-α)、白介素-6(Interleukin-6, IL-6)和IL-12等促炎细胞因子水平升高，而转化生长因子-β(Transforming Growth Factor-β, TGF-β)等抗炎细胞因子水平降低。运动训练有效逆转了这一失衡状态，ADEX组小鼠表现出促炎因子水平下降和抗炎因子水平上升的趋势。

胶质细胞表型分析进一步揭示了运动训练的免疫调节作用。AD小鼠小胶质细胞向促炎表型(CD86+)极化，而抗炎表型(CD206+)减少；星形胶质细胞也呈现A1(神经毒性)表型增多，A2(神经保护)表型减少的特征。运动训练促使小胶质细胞和星形胶质细胞向抗炎、神经保护方向转化，同时上调了触发受体表达于髓样细胞2(Triggering Receptor Expressed on Myeloid cells 2, TREM2)、CD200和CD200R等免疫调节分子的表达。

运动训练减轻AD相关线粒体功能障碍

线粒体功能分析显示，AD小鼠存在明显的线粒体生物合成和功能异常，表现为电压依赖性阴离子通道(Voltage-Dependent Anion Channel, VDAC)、复合体I、IV和V表达降低。运动训练显著改善了线粒体功能，ADEX组小鼠线粒体复合体II、III、IV和V表达升高，线粒体转移相关蛋白Miro1、Miro2和F-actin表达也得到恢复。

在氧化应激和线粒体自噬方面，运动训练上调了过氧化氢酶(Catalase)、谷胱甘肽过氧化物酶1(Glutathione Peroxidase 1, GPX1)、超氧化物歧化酶2(Superoxide Dismutase 2, SOD2)、Parkin和微管相关蛋白1轻链3(Microtubule-associated protein 1A/1B-light chain 3, LC3)的表达，表明运动增强了抗氧化防御能力和线粒体质量控制。

运动训练减轻AD相关髓鞘损伤和神经元死亡

髓鞘完整性分析发现，AD小鼠海马区神经胶质抗原2(Neuron-Glial Antigen 2, NG2)和髓鞘碱性蛋白(Myelin Basic Protein, MBP)表达降低，而髓鞘蛋白脂质蛋白(Proteolipid Protein, PLP)表达升高，提示存在髓鞘损伤。运动训练有效缓解了这些变化，ADEX组小鼠NG2和MBP表达回升，PLP表达下降。

细胞凋亡检测结果显示，AD小鼠海马CA1和CA3区TUNEL阳性细胞数增多，促凋亡蛋白Bax和cleaved caspase-3表达上升，而抗凋亡蛋白Bcl-2表达下降。运动训练显著减少了神经元凋亡，调节了NF-κB-Bax-Bcl-2-caspase信号通路，发挥了神经保护作用。

运动训练改善AD相关认知障碍

行为学测试结果最为令人鼓舞。莫里斯水迷宫实验显示，AD组小鼠平均逃避潜伏期最长，目标象限停留时间和平台穿越次数均显著少于野生型小鼠。而经过20周运动训练的ADEX组小鼠，其空间学习和记忆能力完全恢复至野生型小鼠水平，甚至在某些指标上表现更优。

研究结论强调，运动训练通过调控BDNF-TrkB信号复合体，激活下游PI3K-Akt等信号通路，在多方面对抗AD病理进程。这种多靶点作用机制包括：减轻Aβ和tau病理、调节神经炎症、改善线粒体功能、促进髓鞘修复和抑制神经元凋亡，最终实现认知功能的全面恢复。

该研究的重要意义在于首次系统阐述了运动训练通过BDNF-TrkB信号轴发挥神经保护作用的完整机制，为将运动干预作为AD防治策略提供了坚实的实验依据。特别值得注意的是，本研究在AD病理已开始出现的4月龄小鼠中启动运动干预，仍显示出明显的治疗效果，提示即使在疾病早期阶段，运动干预仍具有重要应用价值。未来研究可进一步探讨不同运动强度、类型和持续时间对AD的干预效果，以及这些发现向临床转化的可能性。