基于肿瘤部位分层的血液标志物在结肠癌预后预测中的价值研究

《Scientific Reports》：Hematological markers as prognostic predictors in patients undergoing colon cancer surgery

本研究针对结肠癌预后评估工具匮乏的临床挑战，聚焦血液炎症标志物NLR、LMR和PLR的预测价值。通过对805例I-III期结肠腺癌患者的多中心回顾性分析，研究人员发现高NLR(>3.09)、低LMR(<2.40)和高PLR(>145.16)是5年总生存率和无病生存率的独立预测因子，且高NLR(>2.79)与左半结肠癌术后吻合口漏风险增加相关。研究创新性地揭示了这些标志物的预后价值存在显著的肿瘤部位（左半vs右半）特异性差异，为结肠癌的个体化预后评估和治疗决策提供了重要依据。

　　

结肠癌是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，在西班牙每年导致约13,000人死亡，严重威胁人类健康。尽管早期结肠癌通过手术切除可获得较好疗效，但仍有相当比例的患者面临术后复发和转移的风险。特别是II期结肠癌患者中，高达30%会在根治性手术后出现复发或转移，而辅助化疗在该人群中的应用仍存争议。因此，临床迫切需要一种简便、经济且有效的预后评估工具，以更精准地指导治疗决策。

肿瘤的进展不仅取决于其自身的生物学特性，还与宿主的全身炎症反应密切相关。炎症细胞释放的多种细胞因子能够促进肿瘤生长和转移。虽然已有多种分子标志物被证实与肿瘤侵袭性和生存期相关，但其高昂的成本限制了临床常规应用。在此背景下，从常规术前血常规检查中即可获得的中性粒细胞-淋巴细胞比值(Neutrophil-to-Lymphocyte Ratio, NLR)、淋巴细胞-单核细胞比值(Lymphocyte-to-Monocyte Ratio, LMR)和血小板-淋巴细胞比值(Platelet-to-Lymphocyte Ratio, PLR)等血液炎症标志物，因其简便、经济的特点，在包括结直肠癌在内的多种肿瘤中展现出潜在的预后预测价值。

值得注意的是，结直肠癌通常被作为一个整体来研究，但实际上结肠癌与直肠癌在解剖、分期、治疗及预后方面存在显著差异。即使同属结肠癌，根据胚胎起源和解剖位置的不同，又可进一步分为右半结肠(Right Colon, RC)和左半结肠(Left Colon, LC)。右半结肠起源于中肠，其癌变更多涉及微卫星不稳定性(Microsatellite Instability, MSI)和CpG岛甲基化表型通路，肿瘤常呈扁平形态，诊断难度大，且往往在发现时已处于较晚分期。左半结肠则起源于后肠，癌变多经由染色体不稳定性(Chromosomal Instability, CIN)途径，肿瘤多呈息肉样。两者在肿瘤微环境、基因表达谱、甚至转移模式上均有不同，右半结肠癌更易发生腹膜转移，而左半结肠癌则倾向于肝肺转移。这些根本性的差异提示，在预后评估和研究中对肿瘤部位进行区分可能具有重要意义。

在此背景下，由Jessica Patricia Gonzales Stuva和Carlos Pérez-López等人组成的研究团队在《Scientific Reports》上发表了一项研究，旨在探讨NLR、LMR和PLR对I-III期结肠腺癌患者总生存期(Overall Survival, OS)、无病生存期(Disease-Free Survival, DFS)及术后并发症(Postoperative Complications, PC)的预测价值，并创新性地按照肿瘤部位（右半结肠 vs 左半结肠）进行了分层分析，以揭示这些标志物预测价值的潜在差异。

为开展此项研究，研究人员主要应用了以下几项关键技术方法：首先，他们进行了一项多中心回顾性队列研究，纳入了2007年1月至2017年12月期间接受根治性手术的I-III期结肠腺癌患者，并确保所有患者均有至少5年的随访数据。其次，利用受试者工作特征(ROC)曲线确定了NLR、LMR和PLR预测不同临床结局的最佳截断值。最后，通过单因素和多因素逻辑回归模型，全面评估了这些血液标志物与患者预后之间的关联，并针对肿瘤部位进行了分层分析。

患者特征

该研究最终纳入了805例患者，平均年龄为68.6岁。全组患者的5年总生存率和无病生存率分别为75.28%和76.27%，中位随访时间达91个月。共有45例(5.6%)患者发生了吻合口漏(Anastomotic Leak, AL)，其中20例为左半结肠癌患者。

血液标志物与结局指标的关联

通过ROC曲线分析，研究人员确定了预测5年生存率和DFS的血液标志物最佳截断值：NLR为3.09，LMR为2.40，PLR为145.16。而对于吻合口漏这一特定并发症，NLR的预测截断值为2.79。

多因素分析结果证实，在校正了多种混杂因素后，高NLR(>3.09)、低LMR(<2.40)和高PLR(>145.16)是5年总生存率（p值分别为0.0107、0.0001和0.0206）和DFS（p值分别为0.018、0.0013和0.0252）的独立负面预测因素。在术后并发症方面，仅吻合口漏与NLR升高显著相关（p=0.013），多因素分析进一步支持了这一关联（p=0.033）。

按肿瘤部位分层分析

当按照肿瘤部位进行分层分析时，上述关联呈现出有趣的差异。在右半结肠癌中，NLR和LMR是5年总生存率的显著预测因子（p值分别为0.0164和0.0015），但未能预测DFS或吻合口漏。而在左半结肠癌中，低LMR(<2.40)与较差的5年总生存率（p=0.0052）和DFS（p=0.0045）显著相关，同时高NLR(>2.79)是预测吻合口漏风险增加的独立因素（p=0.025）。PLR在按部位分层的分析中则未显示出独立的预测价值。

研究的讨论部分深入探讨了这些发现的潜在生物学机制和临床意义。中性粒细胞增多代表促炎状态，可通过细胞因子诱导血管生成促进肿瘤生长；而淋巴细胞减少则意味着机体对肿瘤的细胞免疫应答能力下降。因此，高NLR往往预示着更差的预后。单核细胞（可分化为肿瘤相关巨噬细胞）在肿瘤微环境中扮演着复杂角色，虽然在某些癌症中具有抑癌作用，但在结肠癌背景下，肿瘤相关巨噬细胞常通过产生白细胞介素-6(IL-6)等因子促进血管生成、抑制适应性免疫，故低LMR（反映淋巴细胞相对不足而单核细胞相对增多）与不良预后相关。血小板则可通过释放血管内皮生长因子(Vascular Endowth Growth Factor, VEGF)等促血管生成因子，并协助肿瘤细胞形成癌栓促进转移，因此高PLR也可能与预后不良相关。

研究特别强调，右半结肠癌与左半结肠癌在胚胎起源、遗传学背景（右半MSI-H比例高，左半CIN为主）、肿瘤微环境免疫细胞浸润程度等方面存在本质差异，这很可能解释了血液炎症标志物预测价值在不同部位间的异质性。例如，右半结肠癌通常具有更强的免疫原性和淋巴细胞浸润，这可能削弱了LMR对DFS的预测能力；而左半结肠癌的肿瘤微环境特征可能使得LMR和NLR成为更敏感的预后指标。

本研究的优势在于其较大的样本量、多中心设计、长随访时间以及专注于结肠癌（排除直肠癌）并进行了细致的部位分层分析。局限性则包括其回顾性设计、缺乏部分生物标志物（如MSI状态不全）数据等。

综上所述，该项发表在《Scientific Reports》上的研究有力地表明，术前血液标志物NLR、LMR和PLR是I-III期结肠腺癌患者长期预后的有效预测指标，且其预测价值因肿瘤位于右半结肠或左半结肠而存在差异。此外，NLR还可能作为左半结肠癌术后吻合口漏的风险预测因子。这些发现提示，在结肠癌的预后评估和临床决策中，不仅应考虑传统的病理学指标，整合这些易于获取的炎症标志物并重视肿瘤的原发部位，可能有助于实现更精准的个体化治疗和风险分层。未来需要前瞻性研究来进一步验证这些结论，并深入探索其背后的生物学机制。