基于大脑潜在亚型的睡眠时型研究揭示跨人群队列的独特行为与健康特征

《Nature Communications》：Latent brain subtypes of chronotype reveal unique behavioral and health profiles across population cohorts

本研究针对传统研究将睡眠时型（chronotype）视为单一特质的局限性，通过整合多模态脑影像数据与深度表型分析，在27,030名UK Biobank参与者中识别出五个具有显著异质性的大脑-时型协变亚型。这些亚型在行为模式、健康风险和神经生物学基础上表现出独特特征，并在美国ABCD青少年队列中得到验证。该研究为理解时型个体差异的生物学基础提供了新视角，对制定精准化时间干预策略具有重要意义。

　　

在人类进化史上，"早睡早起"和"晚睡晚起"的个体差异曾被视作一种适应性策略——日间活动者保障群体白天的有序运作，而夜间活动者则负责守夜警戒。这种被称为睡眠时型（chronotype）的昼夜偏好现象，在现代社会依然深刻影响着人们的工作效率、生活习惯和健康状况。传统研究通常将时型简单二分为"晨型人"（morningness）和"夜型人"（eveningness），但越来越多的证据表明，这种非黑即白的分类方法可能掩盖了时型与健康关系的复杂本质。

随着数字化时代和新冠疫情的到来，人们的睡眠模式变得愈发多样化。尽管大量研究将夜型时型与精神疾病（如抑郁、焦虑）和代谢性疾病（如心血管风险）联系起来，但不同研究间的结果存在明显不一致性。这种矛盾暗示着：在广义的"夜型人"或"晨型人"分类下，可能存在着多个具有不同神经生物学基础和健康风险特征的亚群体。为了解决这一科学难题，由麦吉尔大学（McGill University）Danilo Bzdok教授领导的研究团队开展了一项大规模研究，成果发表在《Nature Communications》期刊上。

研究人员创新性地开发了一个监督式模式学习框架，通过整合三种互补的脑影像测量指标：灰质体积（gray matter volume, GMV）、主要白质纤维束的微观结构完整性（fractional anisotropy, FA）和静息态功能连接（functional connectivity），对27,030名UK Biobank参与者的数据进行了深入分析。该研究还纳入了977个行为表型、1,396项诊断记录和133类药物使用信息，进行了全面的表型组关联分析（PheWAS）、诊断关联分析（DiaWAS）和药物关联分析（MedWAS）。为验证发现的可推广性，研究团队还将建立的模型应用于包含10,550名美国儿童的ABCD研究（Adolescent Brain Cognitive Development Study）队列。

五个大脑定义的时型亚型浮现

通过偏最小二乘法（Partial Least Squares, PLS）这一多元模式学习算法，研究团队识别出五个显著的大脑-时型协变成分，每个成分代表一个独特的时型亚型。这些亚型包括三个夜型模式（亚型1、2、5）和两个晨型模式（亚型3、4）。

亚型1：与情绪调节和认知表现相关的夜型模式

该亚型在夜型人中表现出更高的大脑得分。其神经特征包括边缘系统（如杏仁核、眶额皮层）和基底节的灰质体积变化，以及白质纤维束（如前放射冠、穹窿）完整性的增强。功能连接分析显示，该亚型与感觉运动皮层内部连接增强，而与基底节和小脑的连接减弱相关。

表型分析揭示，这一亚型与风险生活方式（如快速驾驶、手机使用、饮酒吸烟）、情绪调节困难（易怒、躁狂、疲倦）相关，但同时也与更快的反应时间和更好的认知任务表现相联系。值得注意的是，该亚型与维生素D水平呈负相关，提示可能的光照暴露不足。

亚型2：与抑郁、吸烟和心血管风险相关的夜型模式

这一亚型的显著特征是白质微观结构完整性的普遍降低。表型分析显示，该亚型与吸烟、电脑游戏、晚起时间、低收入和低体力活动水平密切相关。在健康方面，它与高血压、糖尿病、脑血管疾病等心血管风险以及抑郁症状和抗抑郁药物使用显著相关。这些发现跨越行为、诊断和药物三个独立数据源，形成了高度一致的证据链。

亚型3：物质使用较少和健康问题较少的晨型模式

这一晨型亚型在神经特征上与亚型1有一定相似性但在功能连接上呈现相反模式。表型分析表明，该亚型与早起、较少饮酒、从不吸烟等健康生活方式相关。虽然与更高的紧张和担忧感有关，但未发现其他情绪调节问题或风险行为。重要的是，该亚型在诊断和药物分析中未显示任何正相关，提示整体健康状况较好。

亚型4：女性偏好的晨型模式

这一亚型在女性中表达显著更高，与月经紊乱等女性特异性健康特征相关。神经层面，该亚型与皮下区域（如纹状体、海马、丘脑）的灰质体积增大相关，但白质完整性普遍降低。表型上，它与较低的睾酮水平、较高的性激素结合球蛋白（SHBG）水平以及抑郁症状相关。

亚型5：男性偏好的夜型模式

该亚型在男性中表达更高，与脱发模式、前列腺疾病等男性相关特征密切相关。神经层面，基底节、丘脑、海马和初级视觉区域的灰质体积增大是其特点。表型分析显示，该亚型与饮酒吸烟、高风险行为、较高睾酮水平以及心血管药物使用相关。

跨生命周期验证显示时型亚型的年龄反转模式

将UK Biobank训练的模型应用于美国ABCD青少年队列后，研究发现五个亚型在年轻群体中表现出相似的活动关联模式，特别是在认知测试和性别相关活动方面。尤为重要的是，年龄分布分析揭示了成人与青少年队列间的反转模式：在UK Biobank中更常见于年轻成年人（40-50岁）的夜型亚型1，在ABCD研究中则更常见于相对年长的青少年（130-140个月）。其他亚型也呈现出类似的年龄反转分布，这与已知的时型随生命周期变化的规律一致。

研究方法概述

本研究主要基于UK Biobank和ABCD研究两个大型人群队列。研究团队采用偏最小二乘法（PLS）这一监督模式学习算法，整合多模态脑影像数据（结构MRI、弥散MRI、功能MRI）与时型表型进行亚型识别。通过表型组关联分析（PheWAS）、诊断关联分析（DiaWAS）和药物关联分析（MedWAS）全面刻画各亚型的特征。采用bootstrap重采样评估脑特征重要性，并通过置换检验评估统计显著性。跨队列验证通过将UK Biobank训练的模型参数应用于ABCD研究的结构MRI数据实现。

研究结论与意义

这项研究通过先进的多组学数据整合分析，揭示了睡眠时型与大脑结构功能之间存在的显著异质性。研究识别出的五个大脑定义时型亚型，各具独特的行为表现和健康风险特征，突破了传统二分法的局限性。特别值得注意的是，研究发现某些时型与健康问题的关联可能仅限于特定亚群体，而非整个夜型或晨型人群，这为解释既往研究中的不一致结果提供了新视角。

性别特异性亚型的发现揭示了性激素在时型表达中的潜在作用，而跨年龄队列的反转模式则印证了时型随生命周期变化的动态特性。这些发现对未来研究具有重要启示：首先，在探讨时型与健康关系时，需要考虑潜在的亚型异质性；其次，针对不同时型亚型可能需要制定差异化的预防和干预策略；最后，研究建立的分析方法框架为在其他复杂行为特征中识别生物学亚型提供了可行路径。

这项研究标志着我们对人体内部时钟运作机制的理解进入了新阶段，为未来开发更具针对性的时间疗法（chronotherapy）和个性化生活方式干预奠定了科学基础。随着精准医学的发展，基于神经生物学的时型亚分类有望在优化工作安排、降低健康风险和提升不同年龄段人群的生活质量方面发挥重要作用。