利用磁共振波谱成像构建人脑代谢连接组揭示大脑生化组织结构

《Nature Communications》：Constructing the human brain metabolic connectome with MR spectroscopic imaging reveals cerebral biochemical organization

本研究针对传统连接组学在捕捉代谢对比度方面的空白，利用快速、高分辨率3D全脑质子磁共振波谱成像(1H-MRSI)技术，首次在个体水平构建了人脑代谢相似性矩阵(MetSiM)。研究发现代谢相似性呈现稳定的头尾梯度分布，与结构连接性关联较弱但与基因共表达和细胞构筑相似性显著相关，为理解脑网络组织的生物学基础提供了新维度。

　　

大脑作为人体最复杂的器官，其内部连接方式一直是神经科学研究的核心。近年来，通过扩散磁共振成像(dMRI)构建的结构连接组和通过功能磁共振成像(fMRI)构建的功能连接组，让我们能够从宏观尺度描绘脑区之间的物理连接和功能协同模式。然而，这些传统成像技术存在一个根本性局限：它们只能间接反映大脑活动，无法直接捕捉支撑大脑运作的生化基础——代谢活动。正如城市的路网（结构连接）和车流（功能连接）固然重要，但驱动车辆运行的能源供应系统（代谢活动）才是维持城市运转的根本。在脑科学领域，这个"能源系统"的宏观组织规律始终是个未解之谜。

传统磁共振波谱(MRS)技术虽然能够检测脑内代谢物浓度，但通常只能局限于单个或多个小范围感兴趣区，就像通过钥匙孔观察房间，无法获得全脑范围的代谢景观。这种技术限制导致我们在理解大脑代谢组织原则方面远远落后于对结构和功能组织的认识。特别是在神经精神疾病研究中，越来越多的证据表明代谢异常可能早于结构和功能改变，但缺乏全脑尺度的代谢网络评估方法，严重阻碍了我们对疾病机制的深入理解。

正是在这样的背景下，来自瑞士洛桑大学医院的Federico Lucchetti、Paul Klauser等研究人员在《Nature Communications》上发表了创新性研究。他们利用最新发展的快速高分辨率3D全脑质子磁共振波谱成像(1H-MRSI)技术，成功构建了首个个体水平的人脑代谢连接组，揭示了大脑生化组织的基本原理。这项技术能够在约20分钟内完成全脑扫描，同时定量检测五种关键代谢物：N-乙酰天冬氨酸+N-乙酰天冬氨酰谷氨酸(tNAA，反映神经元完整性)、肌酸+磷酸肌酸(tCr，能量代谢标志物)、谷氨酸+谷氨酰胺(Glx，兴奋性神经传递相关)、磷酸胆碱+甘油磷酸胆碱(Cho，膜周转标志物)以及肌醇(Ins，胶质细胞活动标志物)。

研究团队开发了一套严谨的分析流程。他们从两个独立队列（日内瓦Mindfulteen研究的51名健康青少年和洛桑精神病学队列的13名健康对照）获取数据，采用Chimera LFMIHIFS-3分区图谱将大脑划分为277个灰质区域。通过蒙特卡洛不确定性传播方法提高信噪比后，计算脑区之间代谢物浓度的斯皮尔曼相关性，构建出210×210的个体代谢相似性矩阵(MetSiM)。研究人员还采用了主成分分析(PCA)结合t分布随机邻域嵌入(t-SNE)的降维方法提取代谢相似性模式(MS mode)，并创新性地提出了"代谢主路径"概念来刻画网络拓扑特征。

代谢相似性矩阵的构建与验证

研究首次证明了个体水平代谢连接组的可行性。MetSiM显示出明显的空间依赖特征：邻近脑区代谢相似性高，而遥远脑区则呈现代谢差异性。矩阵构建表现出良好的稳定性，当扰动次数K_pert=50时，留一法代谢物检验显示相关系数达到0.80-0.96。不同站点数据的重复性分析表明，日内瓦和洛桑队列的组水平MetSiM高度相关(r=0.86)，证明了方法的可重复性。

代谢相似性模式与梯度

通过降维分析提取的第一代谢相似性模式(MS mode)解释了53%的方差，在空间上呈现连续的头尾梯度分布。这种代谢相似性梯度(MS梯度)从枕叶（最高tNAA/Cho比）向前额叶和皮层下结构（较低tNAA/Cho比）单调递增，反映了从神经元密集区域向胶质细胞丰富区域的转变。重要的是，这种梯度模式不能简单地归因于空间自相关效应，因为随机几何零模型仅能解释有限变异(r=0.082-0.223)，表明其具有真实的生物学基础。

拓扑结构、代谢枢纽和主路径

代谢网络表现出显著的富人俱乐部特性，枢纽节点主要集中在枕叶和额叶。研究人员创新性地定义了代谢主路径——一条贯穿大脑、同时满足局部代谢相似性最大化和全局代谢多样性最大的最优路径。该路径从扣带回峡部起始，经枕叶、外侧额叶，终止于前扣带回皮层，在皮层下则连接丘脑、脑干和小脑。统计分析表明，这种路径结构显著优于空间零模型(p=0.0005-0.0358)，体现了代谢网络在局部聚类和全局整合之间的平衡。

代谢相似性与结构连接性的关系

与预期不同，代谢相似性与基于扩散谱成像(DSI)的结构连接性仅呈现微弱相关(直接边对边相关r=0.01-0.05)。即使考虑高阶连接（通过中间节点的间接连接），最高相关性也仅为0.1。通信性分析进一步证实代谢网络独立于结构连接，表明代谢相似性不能简单地由白质纤维连接解释。

代谢相似性与细胞构筑

代谢组织与大脑细胞构筑特征显示出显著关联。与Cognitive-Consilience细胞构筑分类的重叠分数达0.36(p<0.001)，特别是在初级体感皮层、皮层下区和运动前区对齐良好。Von Economo和BigBrain细胞构筑相似性矩阵与MetSiM的全局相关性虽然较弱(r=0.09和0.29)，但节点水平分析显示在枕叶、中央后回等区域有较强关联(r=0.45-0.51)。

代谢相似性与基因共表达

最具启示性的发现是代谢相似性与全基因组共表达模式的高度一致性(r=0.34，p<0.001)。基因共表达梯度与代谢梯度遵循相似的头尾轨迹，表明代谢组织的局部和全局特性可能受底层转录架构的塑造。基因本体(GO)分析进一步揭示，对代谢-基因关联贡献最大的功能类别涉及神经发育过程、转运和细胞间信号传导等。

这项研究的结论部分提出了一个深刻见解：代谢主路径可能不仅仅是数学构造，而是神经发育过程的遗迹。在早期神经管发育中，从头侧到尾侧的顺序分化模式在成熟大脑中得以保留，相邻区域共享相似的微环境、信号分子和表观遗传特征，从而导致基因表达和代谢活动的空间连续性。这一观点得到GO分析的支持——对代谢-基因关联贡献最大的类别确实富集在神经发育过程。

研究的重要意义在于将代谢连接组确立为连接基因表达、细胞构筑与宏观脑功能的关键中间层次。与传统正电子发射断层扫描(PET)相比，1H-MRSI基于代谢连接组的方法具有无创、无辐射、多代谢物同时检测等优势，为在体研究脑代谢提供了新范式。尤其值得关注的是，代谢变化往往早于结构和功能异常，这使得代谢连接组有望成为神经精神疾病（如精神分裂症）的早期生物标志物。

尽管存在一些局限（如眶额叶和基底颞叶覆盖不足、空间分辨率限制），这项研究无疑开辟了代谢连接组学新领域。通过将微观代谢活动与宏观脑网络组织联系起来，研究人员提供了洞察大脑生物学基础的新视角，为理解健康和疾病状态下的大脑组织原则奠定了坚实基础。随着技术进步和样本扩大，代谢连接组有望成为神经科学研究和临床应用的重要工具。