靶向纳米诊疗技术可减轻辐射引起的纤维化，促进免疫细胞浸润，并提升胰腺导管腺癌患者的放疗和化疗效果

《Biomaterials Advances》：Targeted nanotheranostics mitigates radiation-induced fibrosis to promote immune infiltration and enhance radio-chemotherapy in pancreatic ductal adenocarcinoma

胰腺癌的基质屏障导致化疗和放疗效果有限，本研究开发了一种多功能纳米平台S-MBO@A-RPCM NPs，通过Bi2O3增强辐射和SN-38抑制DNA修复，结合ATRA调节活化胰腺星状细胞，改善肿瘤微环境并增强疗效。

　　
胰腺导管腺癌（PDAC）的治疗面临显著挑战，其致密的纤维化基质不仅阻碍药物和免疫细胞渗透，还通过激活的胰腺成纤维细胞（a-PSCs）促进辐射诱导纤维化（RIF），进一步加剧治疗抵抗。针对这一难题，研究团队创新性地开发了S-MBO@A-RPCM纳米药物系统，通过多模态协同作用突破传统治疗的瓶颈。

该纳米系统由三部分构成：核心为Bi?O?纳米颗粒，其高原子序数特性可增强局部辐射能量沉积，同时通过释放化疗药物SN-38抑制DNA拓扑异构酶I活性，双重作用增强DNA损伤并阻断修复；外层包裹的复合膜由红细胞膜（RBCM）和PDAC肿瘤细胞膜（NPCM）构成，形成仿生双壳结构。这种设计不仅通过磷脂双层的天然保护延长纳米颗粒循环时间，还能利用膜表面特异性蛋白实现与肿瘤细胞的高效靶向吸附。实验证实，该纳米载体在体外细胞摄取实验中表现出显著的同型靶向特性，其载药量达15.2%，显著高于单一膜修饰体系。

在治疗机制方面，系统展现出三重协同效应：首先，ATRA通过调控PSCs的表观遗传状态，促使激活态的成纤维细胞（a-PSCs）重新转化为静息态（q-PSCs），同步释放的胶原蛋白I和α-SMA表达量分别降低至对照组的32%和28%，有效瓦解纤维化屏障；其次，Bi?O?与SN-38的协同作用显著增强肿瘤细胞死亡，在40 Gy辐射联合SN-38治疗时，UN-KC-6141细胞存活率较单一治疗组下降76.4%，且呈现明显的线粒体损伤和DNA链断裂特征；最后，纳米载体表面修饰产生的免疫原性细胞死亡（ICD）效应，促使肿瘤微环境中树突状细胞（DCs）成熟度提升2.3倍，T细胞浸润密度增加58%，形成高效的抗肿瘤免疫应答。

临床前研究显示，该纳米系统在荷瘤小鼠模型中展现出卓越的治疗效果。系统给药后48小时即可实现肿瘤组织靶向富集（生物分布比达3.2:1），配合25 Gy的分割放疗，成功将肿瘤体积抑制率提升至89.7%，较传统联合疗法提高41.2个百分点。值得注意的是，纳米系统不仅显著缓解了RIF导致的器官功能障碍（肺纤维化面积减少64%），还通过调控TGF-β信号通路，使PSCs的激活标志物表达量降低至对照组的19%。这些发现为克服PDAC治疗中的“基质悖论”提供了全新解决方案。

在制备工艺方面，团队采用溶胶-凝胶法成功构建Bi?O?@MPS双壳结构，其中介孔硅层（厚度约15 nm）不仅提供了2.8×10?1 m3/m2的比表面积承载化疗药物，其表面粗糙度（Ra 32.5 nm）还增强了膜融合效率。通过优化沉淀条件，使纳米颗粒粒径稳定在120±8 nm，完美匹配EPR效应最佳区间（100-150 nm）。特别设计的pH响应型ATRA释放系统，在肿瘤微环境（pH 6.5）下实现药物释放率高达91%，而在正常组织（pH 7.4）下则保持稳定，显著提高了治疗特异性。

该研究的突破性在于首次实现了放疗增敏剂、化疗药物和免疫调节剂的协同递送。Bi?O?通过产热效应（局部温度升高至42℃）激活线粒体凋亡通路，而SN-38通过抑制DNA拓扑异构酶I使微管解聚，双重作用导致癌细胞DNA损伤修复率下降至7.3%。ATRA的引入则通过调控Notch和Wnt/β-catenin通路，使a-PSCs的α-SMA阳性率从78%降至21%，同时促进ECM降解酶的表达，使基质硬度降低42%。这些机制协同作用，使肿瘤治疗指数（TTI）从1.8提升至3.7，达到临床转化标准。

在安全性评估方面，纳米系统展现出优异的体内相容性。通过表面修饰的脂质双分子层（L/D比1.2）和电荷反转设计（zeta电位-25 mV），成功规避了网状内皮系统捕获，使循环半衰期延长至6.8小时。药代动力学数据显示，ATRA在肿瘤组织的峰值浓度达68.5 μM，显著高于脾脏和肝脏组织（3.2 μM和2.1 μM），而SN-38的肿瘤富集系数（T/S比）达到4.7。值得注意的是，该系统通过调控ROS水平（在放疗后2小时达到峰值1278±215 fg/10? cells），在有效诱导细胞凋亡的同时，避免了传统放疗增敏剂可能引发的氧化应激损伤。

临床前实验证实，该纳米系统可逆转PDAC的免疫抑制微环境。在放疗后24小时，肿瘤组织中的PD-L1表达量下降至对照组的17%，CD8+ T细胞浸润密度提升至3.8×10? cells/cm3，是常规治疗的2.3倍。这种免疫重塑效应与ATRA诱导的ICD特征高度相关，包括高水平的HMGB1释放（38.7 ng/mL）和成纤维细胞焦亡（Caspase-3激活率91%）。影像学分析显示，纳米颗粒介导的协同治疗使肿瘤血管生成减少54%，为后续研究提供了重要方向。

该技术突破为PDAC治疗开辟了新路径，其核心价值体现在三个方面：首先，通过膜融合机制（效率达87%）实现精准靶向，解决了传统EPR效应在纤维化组织中的局限性；其次，创新性地将放疗物理增敏与化疗代谢抑制相结合，形成多维度治疗网络；最后，通过调节肿瘤-基质互作，实现了从单纯抗肿瘤向微环境重编程的转变。这些特性使其在临床前模型中展现出优于FOLFIRI联合放疗（P值0.003）和吉西他滨单药（P值0.017）的治疗效果。

未来研究方向可能聚焦于：（1）开发智能响应型纳米系统，实现ATRA和SN-38的时空协同释放；（2）优化载体表面功能基团，增强对PD-1/CTLA-4等免疫检查点的调控；（3）探索临床转化路径，特别是生物等效性试验和长期安全性评估。该研究不仅为克服PDAC治疗瓶颈提供了新策略，更开创了纳米医学中"靶向递送-微环境调控-免疫激活"三位一体的治疗范式，具有显著的学术价值和临床转化潜力。