综述：补体缺陷与感染

《Current Opinion in Immunology》：Complement deficiencies and infections

补体系统缺陷（先天性与治疗性）导致易感染，尤其是奈瑟菌和肺炎球菌，同时治疗药物如依库珠单抗带来新感染风险（如真菌），需加强疫苗和抗生素预防。

　　
补体系统作为先天免疫的核心组成部分，在宿主防御中承担多重角色。该系统通过调理作用标记病原体，促进巨噬细胞吞噬；通过C3a和C5a等炎症介质调控血管舒张与趋化作用；同时通过膜攻击复合体（MAC）直接裂解病原体细胞膜。其功能与适应性免疫应答密切相关，例如通过调控T、B细胞信号通路和代谢影响免疫应答强度。补体系统激活存在三条主要途径：经典途径（CP）由C1q识别抗原-抗体复合物或病原体表面糖蛋白启动；凝集素途径（LP）通过MBL或FCN结合病原体糖抗原；替代途径（AP）则持续低水平激活，通过自发C3分解形成基础激活状态。三条途径最终汇聚于C3和C5的级联激活，形成C3b调理分子和MAC的最终结构。

遗传性补体缺陷作为罕见免疫缺陷病，约占原发性免疫缺陷的5%。流行病学数据显示不同补体蛋白的发病率存在显著种族差异。例如C2基因的28bp缺失突变在欧裔人群中的发病率达1/2万，而C6的特定突变在非裔美国人中高达1/1600。表1系统梳理了31种补体蛋白缺陷的临床特征，其中C2缺陷共88例，C5缺陷35例，C6缺陷78例，C7缺陷66例。这些数据提示不同补体环节的病理影响存在显著差异。

在临床表型方面，早期补体成分（C1q-C4）缺陷更易引发自身免疫疾病，约80%的C4缺陷患者合并系统性红斑狼疮样综合征。而后期成分（C5-C9）缺陷则主要表现为反复化脓性感染，特别是脑膜炎奈瑟菌和肺炎链球菌感染。值得注意的是，C3缺陷患者不仅面临细菌感染风险，还表现出免疫复合物相关肾病（C3G）和阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）的复合表型。这种多系统受累提示补体系统在免疫调节中的枢纽作用。

诊断策略采用分阶段检测体系：首先通过CH50（经典途径50%溶血值）和AH50/AP50（替代途径活性）进行初筛。当检测显示补体水平异常时，需进行定量蛋白分析和基因检测。新一代测序技术（NGS）已能筛查超过800万个体的基因变异数据，但必须结合功能验证实验。例如，MBL缺陷虽在欧裔中占5%，但仅约20%存在临床意义，需通过溶菌酶活性检测确认功能异常。

治疗相关补体缺陷已成为临床关注焦点。依库珠单抗（靶向C5）虽显著改善PNH患者的溶血症状，但使脑膜炎奈瑟菌感染风险增加1000倍。最新研究揭示C5a-C5aR1信号对真菌清除至关重要：C5a通过激活巨噬细胞上的Dectin-1受体增强念珠菌吞噬，同时通过ERK/AKT通路维持巨噬细胞存活。因此，C5抑制剂治疗期间真菌感染风险显著上升，已报告多例念珠菌血症和肺曲霉病案例。

在新型补体抑制剂研发中，靶向C3的派格列尤单抗（Pegcetacoplan）和达尼库单抗（Danicopan）展示了治疗自身免疫性疾病和肾病的潜力。但需要警惕这些药物可能引发的继发感染风险。例如，抗C1s（Sutimlimab）的临床试验显示，在20例格林巴利综合征患者中，有3例出现机会性感染。这种感染谱的扩展提示补体调控的免疫防御网络具有多维度功能。

预防策略呈现分层管理特征：对于遗传性缺陷患者，建议实施疫苗强化计划（如13价肺炎球菌疫苗联合B群脑膜炎球菌疫苗）和抗生素预防性治疗（青霉素类）。在获得性缺陷中，需建立动态监测机制，当CH50或AP50持续低于正常值20%以下时，应启动预防性治疗。特别需要关注C5抑制剂患者的真菌筛查，建议每3-5年进行一次系统性真菌培养和影像学检查。

未来研究方向聚焦于补体-微生物互作机制和精准预防策略。现有数据显示，C3缺陷患者存在记忆B细胞分化障碍，这提示补体在免疫记忆形成中的潜在作用。此外，对 Factor H 缺陷（约1/5万发病率）的研究发现，其肾损伤表型与补体旁路激活过度导致的微血管损伤密切相关，这为开发靶向补体调控的肾病治疗提供了新靶点。

临床实践中需建立多学科协作机制：免疫科医生负责补体缺陷诊断和基础治疗，感染科医师制定个性化预防方案，肾内科医生关注继发肾脏病变。对于正在接受治疗的患者，建议每季度监测一次血清补体水平，结合IgG subclasses和疫苗抗体滴度评估免疫保护状态。在药物治疗方案设计时，需综合评估感染风险与疾病控制效益，例如在抗C3治疗中，需在改善肾脏预后与预防脑膜炎间取得平衡。

该领域研究揭示补体系统具有双重调节功能：既作为直接杀菌的效应分子，又通过炎症介质调控先天和适应性免疫应答。这种双重性使得补体靶向治疗在提升疗效的同时，必然伴随感染风险的增加。未来的突破可能来自新型生物标志物的发现，例如C5a受体（C5AR1）表达水平与真菌感染风险的相关性研究，这将为分层预防提供理论依据。

在药物研发层面，需要建立更严格的感染风险防控体系。当前在研的12种补体抑制剂中，有7种处于临床II期，这些药物对MAC形成的抑制强度存在显著差异。动物实验显示，靶向C6的药物在抑制溶血性链球菌的同时，未表现出真菌清除缺陷，这提示不同补体成分在免疫防御中的功能冗余性。临床前研究建议开发分阶段给药策略，如在治疗初期联合抗生素预防，待免疫系统适应后逐步调整方案。

综上所述，补体系统的功能完整性直接影响宿主对病原体的防御能力。无论是遗传性缺陷还是治疗性抑制，都提示补体在免疫调节中的核心地位。未来需在分子分型、感染风险预测模型和靶向治疗优化等方面取得突破，以实现疗效最大化与感染风险最小化的平衡。临床医生应加强补体相关疾病的识别能力，建立涵盖疫苗接种、抗生素预防、定期监测的多维度管理体系，特别是在新型补体抑制剂广泛应用前，完成临床适应证和风险防控的标准化流程。