原位生成的β,γ-不饱和内酰胺的非对称氢化

《ACS Catalysis》：Asymmetric Hydrogenation of In Situ Generated β,γ-Unsaturated Lactams

高效不对称氢化联用策略合成γ-内酰胺及异吲哚啉酮，通过N,P-铱催化剂调控手性中心，优化反应条件实现原子经济性。研究揭示了酸、酐与溶剂的协同作用机制，并验证了宽谱底物适用性及规模化潜力。

　　
本文报道了一种新型的一锅合成方法，通过结合酸催化环化与铱基不对称氢化，实现了γ-丁内酰胺及其衍生物的高效立体选择制备。该方法突破了传统工艺中合成烯烃与不对称还原需分步进行的局限，在单一反应体系中实现了从酮/酰胺前体到目标产物的全流程转化，具有显著的时间和原子经济性优势。

研究团队首先针对反应条件进行系统优化。实验表明，仅依赖酸性环境（如甲磺酸）无法有效促进环化反应，需配合乙酰氧基作为催化剂的配体来源。通过对比不同酸和溶剂体系发现，甲磺酸与4当量乙酰氯在二氯甲烷溶剂中形成协同催化体系，可使反应转化率提升至99%。特别值得注意的是，乙酰氯不仅作为电子受体促进环化反应，其引入的酰基基团还能与铱催化剂形成配位键，这种双重作用机制显著提高了反应效率。

在催化剂设计方面，研究者通过引入 Adamantyl 基团替代传统磷配体，成功将产物对映体过量值（ee）从早期催化剂的23%提升至89%。这种结构优化策略主要基于空间位阻效应和电子效应的双重调控：Adamantyl 基团的刚性结构减少了配体与底物的非理想接触，而其供电子效应则增强了催化剂对底物双键的吸附能力。进一步研究表明，当酮基部分连接强吸电子基团（如 CF3）时，ee 值会降至 84%，这可能与催化剂与底物间的电子传递平衡有关。

底物适用性测试覆盖了多种取代模式，包括苯环取代基的电子效应调控（如 p-甲氧基苯基提升至91% ee）、链长扩展（丙基取代仍保持90% ee）以及杂环结构（噻吩环ee值下降至80%）。特别值得关注的是，在苯并环合物的构建中，研究者通过引入异噁唑啉酮配体催化剂IX，成功实现了异噁唑啉酮类生物活性分子的一步法制备，ee 值稳定在80-96%之间。这种对刚性芳香环结构的兼容性，为天然产物合成提供了新思路。

机制研究揭示了反应的多路径竞争特性。通过分离实验发现，环状内酰胺的生成需在30分钟内完成，否则会异构化为α,β-不饱和内酰胺。这种动态平衡对最终产物的立体选择性具有重要影响。原位氢化实验表明，反应过程中存在两种竞争路径：一种是内酰胺直接氢化生成目标产物，另一种是异构化为不饱和内酰胺后经氢化生成副产物。通过对比不同溶剂体系（如 CF3CH2OH 替代传统溶剂）发现，极性溶剂能促进中间体稳定，从而提高对映选择值。

控制实验进一步证实乙酰氯的双重角色：作为酸性催化剂促进环化，同时其酰基配体与铱中心形成稳定配合物。值得注意的是，当移除乙酰氯后，反应体系对映选择性骤降，这表明配体诱导的立体效应在氢化过程中起关键作用。此外，氘标记实验显示，反应中存在质子转移步骤，但未观察到氘原子的显著富集，提示可能存在非经典的氢化中间体。

该方法的创新性体现在三个方面：首先，开发了适用于内酰胺环合与氢化的协同催化体系；其次，建立了基于配体空间效应和电子效应的催化剂筛选新策略；最后，实现了从简单前体到复杂生物活性分子的一步合成，为药物中间体生产提供了高效途径。特别在天然产物合成方面，研究者成功合成了药用价值较高的异噁唑啉酮类化合物，ee 值达到90%以上，且在克级规模下仍能保持高收率。

未来研究可重点关注催化剂的再生利用和反应机理的深度解析。例如，通过跟踪中间体转化路径，明确配体-金属协同作用机制。此外，探索其他活性金属（如钌、钴）的替代可能性，以及反应体系向连续流动化工段的转化，将进一步提升该技术的工业适用性。这些拓展方向对发展绿色可持续的有机合成方法具有重要指导意义。

实验验证部分展示了严谨的对照实验设计。在仅使用甲磺酸催化时，转化率不足5%，而加入乙酰氯后转化率跃升至99%。氘代实验表明，虽然存在部分氘交换，但最终产物中氘原子含量低于3%，说明主要反应路径不涉及质子转移。通过比较不同催化剂体系，证实了 Adamantyl 基团的引入能显著改善催化剂的活性位点与底物双键的匹配度。

该研究在方法论上实现了三个突破：1）开发了可兼容环化与氢化的新型铱催化剂体系；2）建立了基于电子效应和空间位阻的配体优化策略；3）成功实现从简单前体到复杂生物活性分子的一步合成。这些进展不仅拓展了不对称催化在药物合成中的应用范围，更为构建高效绿色合成体系提供了理论依据和实践指导。特别是在天然产物合成领域，该方法可显著降低多步合成中的手性中心引入难度，为开发新型生物活性分子提供了有力工具。