Nature Genetics：多组学分析揭示高级别胶质瘤的三种亚型

　　

高级别胶质瘤在儿童和成人群体中均是致命性癌症。原发性错配修复缺陷（priMMRD）是包括胶质瘤在内的多种癌症发展的主要驱动因素。

近日，加拿大研究人员领导的国际团队揭示了原发性错配修复缺陷型高级别胶质瘤（priMMRD-HGG）的三种亚型。这类癌症的特点是高突变率、对化/放疗耐药且对免疫治疗反应不一。

这项研究成果于12月22日发表在《Nature Genetics》杂志上。

“这些亚型通过不同组合的基因组不稳定性机制共同驱动胶质瘤发展，其点突变与拷贝数改变呈现负相关，” 作者在文中写道。

多伦多病童医院、多伦多大学等机构的研究人员收集了152例priMMRD-HGG病例的162份肿瘤样本，整合了基因组、表观基因组和临床数据。

通过分析参与者的临床数据和治疗史，再结合匹配的肿瘤-生殖系外显子组测序、低深度肿瘤全基因组测序、肿瘤甲基化分析、Nanostring nCounter基因表达分析等数据，他们评估了肿瘤突变、突变负荷、表观遗传及免疫微环境特征。

根据次级驱动突变的不同，研究人员将priMMRD-HGG分为三种亚型，分别为priMMRD-1、priMMRD-2和priMMRD-3。

大约62%的肿瘤被归入priMMRD-1亚组，其特征为错配修复缺陷以及DNA聚合酶突变，导致肿瘤呈现聚合酶校对缺陷（PPD）的超突变状态。

尽管priMMRD-1肿瘤常见于儿童，且常发生于双等位基因生殖系MMRD携带者，但研究人员发现该亚组具有相对较热的肿瘤微环境，对免疫治疗有着良好的应答。

大约19%的肿瘤被归入priMMRD-3亚组，其特征为错配修复缺陷和IDH1突变。这种“冷”肿瘤多见于青少年患者，容易出现免疫治疗应答较弱或耐药的现象。

作者特别指出，仅有两例胶质瘤同时存在PPD和IDH1突变，暗示胶质瘤发生存在不同的机制通路。

priMMRD-2亚组则缺乏IDH1或PPD突变。这个亚组大约包含19%的胶质瘤，其中部分肿瘤的特征为大量染色体缺失。

priMMRD-2肿瘤多见于年龄稍长的青少年或年轻人，尤其是林奇综合征患者。这类肿瘤更倾向于拷贝数变化，而不是priMMRD-1肿瘤中常见的广泛点突变。

“priMMRD-2胶质瘤发生在林奇综合征背景下，在肿瘤发生前仅存的功能性MMR等位基因已丢失。因此，这类肿瘤多见于年龄稍大的患者，突变负荷低，且对免疫治疗的应答较差，”作者写道。

这些新发现不仅为胶质瘤发展提供线索，还有望帮助人们制定priMMRD-HGG各个亚型的治疗策略。

例如，研究人员指出，在priMMRD-3胶质瘤亚型中，可尝试联合使用免疫检查点疗法和靶向疗法（如IDH抑制剂）。他们希望在目前或即将开展的临床试验中探索该方案。

“一组生物标志物可能无法完全预测免疫治疗的应答，未来还需要开展研究，以优化这些胶质瘤的临床治疗方案，” 作者写道。