四氢姜黄素治疗重度抑郁症：临床前与临床研究揭示其治疗潜力与作用机制

《Molecular Neurobiology》：Tetrahydrocurcumin for Major Depressive Disorder with Therapeutic Potential and Mechanistic Insights from Clinical and Preclinical Studies

本研究针对SSRIs治疗重度抑郁症疗效有限且副作用明显的问题，开展了一项探讨四氢姜黄素（THC）作为增效治疗策略的随机对照试验及机制研究。研究发现THC能显著改善患者胃肠道症状，并通过蛋白质组学分析鉴定出32个差异表达血清蛋白。在慢性束缚应激小鼠模型中，THC表现出抗焦虑和抗抑郁样行为效应，同时调节海马和前额皮质中HSP90、P4HB等关键蛋白表达。该研究为THC作为安全有效的抗抑郁增效策略提供了首个临床和机制证据，具有重要转化价值。

　　

抑郁症已成为全球范围内致残的主要原因之一，影响着约3.4%的人口。尽管选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）是标准治疗药物，但其疗效有限且常伴随性功能障碍、体重增加等不良反应。艾司西酞普兰（ESC）作为常用SSRI，仍可能引起低钠血症、血清素综合征等副作用。面对这些挑战，研究者将目光投向了天然产物领域，希望找到能够增强SSRI疗效并减少副作用的新型辅助治疗策略。

四氢姜黄素（THC）作为姜黄素的主要代谢产物，因其优异的吸收性和稳定性而备受关注。这种天然化合物展现出强大的抗氧化、抗炎症和神经保护特性。特别值得注意的是，抑郁症的发病机制与免疫失调密切相关——升高的促炎细胞因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素（IL）-1和IL-6可能通过血脑屏障破坏情绪调节功能。前期研究已证实THC在慢性束缚应激（CRS）抑郁模型中能够下调炎症因子，且具有卓越的安全性特征：急性毒性研究显示，剂量高达10,000 mg/kg时仍无不良反应。

为验证THC能否安全增强SSRI的抗抑郁疗效，研究团队设计了一项创新性研究，包含三个关键突破：首次临床试验评估THC作为抑郁症增效治疗的效果；采用双向临床-前临床研究策略，将人类数据与CRS小鼠模型研究相结合；运用蛋白质组学分析揭示THC的分子作用靶点。

研究团队在云南省第一人民医院开展了一项随机、开放标签、平行组试点试验，招募了19名中度至重度抑郁症患者（HAMD-17≥17）。参与者被随机分配接受艾司西酞普兰单药治疗（ESC，10 mg/天）或艾司西酞普兰联合四氢姜黄素治疗（ESC+THC，10 mg ESC+200 mg THC/天），疗程29天。研究采用盲法评估者使用17项汉密尔顿抑郁评定量表（HAMD-17）在基线和第29天评估抑郁严重程度。

在技术方法层面，研究整合了多种先进技术：对患者血清进行数据非依赖性采集（DIA-PASEF）蛋白质组学分析，运用分子对接技术模拟THC与核心靶蛋白的相互作用，通过酶联免疫吸附测定（ELISA）检测血清生物标志物。在动物实验中，对慢性束缚应激小鼠进行行为学评估（旷场实验、悬尾实验、强迫游泳实验）、免疫荧光分析以及血清生物标志物检测。

效果评估：THC对HAMD-17评分的影响

研究结果显示，两组在基线特征（年龄、性别、HAMD-17总分）和治疗后总分上无显著差异。然而，细化分析发现THC增效治疗特别改善了胃肠道症状（U=16.00，p=0.025），同时在精神运动性激越方面显示出边际显著性改善（p=0.053）。这些数据表明，当THC与SSRIs联合使用时，可能选择性改善某些躯体症状，而不显著影响其他抑郁领域。

蛋白质组学分析揭示THC对抑郁症患者血清蛋白的影响

主成分分析（PCA）图中，样本按治疗组聚集，显示出组特异性蛋白质组特征。比较分析鉴定出ESC+THC组与ESC组相比有32个显著改变的蛋白质（22个上调，10个下调）。这些蛋白质通过GO富集分析被归类到核苷酸结合、核苷酸磷酸结合和程序性细胞死亡等关键功能术语。KEGG通路富集分析突出了其在神经退行性通路（帕金森病、阿尔茨海默病）、HIF-1信号和糖酵解中的参与。STRING网络分析揭示了差异表达蛋白质之间的相互作用关系，包括LTF、HSP90AA1、KRT6A、P4HB、MASP2、APOM和CDH13等关键蛋白。

分子对接分析THC与核心靶蛋白的相互作用

为深入阐明THC与关键靶蛋白之间的分子相互作用，研究进行了分子对接模拟。结果显示THC能很好地契合核心靶点的结合口袋，与APOM形成三个氢键，与LTF、P4HB和C1QA各形成两个氢键，与HSP90AA1、MASP、KRT6A和CDH13各形成一个氢键。THC对这些蛋白质表现出不同的结合亲和力，结合能分别为-5.79 kcal/mol（HSP90AA1）、-5.24 kcal/mol（LTF）、-3.61 kcal/mol（P4HB）和-3.06 kcal/mol（MASP）等。分子对接结果表明，尽管THC以高微摩尔范围的亲和力与这些蛋白质结合，但此类数值在天然产物与蛋白质相互作用中常见。

THC对CRS小鼠的抗焦虑和抗抑郁样作用

为评估THC的抗焦虑和抗抑郁样作用，研究使用CRS小鼠模型进行行为学测试。在旷场实验中，CRS诱导的小鼠表现出中心距离减少、中心时间减少、区域转换次数减少和直立次数减少，同时在悬尾实验和强迫游泳实验中不动时间增加。THC治疗有效逆转了这些CRS诱导的行为缺陷，显著改善了中心距离、中心时间、区域转换次数、直立次数，并减少了悬尾实验和强迫游泳实验中的不动时间。这些观察结果共同表明THC对CRS具有抗焦虑和抗抑郁样作用。

THC对CRS小鼠前额皮质和海马中蛋白表达的影响

免疫荧光分析显示，与对照组相比，CRS小鼠前额边缘皮质中HSP90表达升高，前额联合皮质中KRT6A增加，背外侧眶额皮质、前额联合皮质和前额边缘皮质中P4HB上调，而背外侧眶额皮质和前额边缘皮质中APOM降低，背外侧眶额皮质、前额联合皮质和前额边缘皮质中CDH13减少，背外侧眶额皮质和前额边缘皮质中C1QA升高。THC治疗逆转了这些变化，降低了前额边缘皮质中HSP90、背外侧眶额皮质和前额联合皮质中KRT6A、前额联合皮质和前额边缘皮质中P4HB，以及背外侧眶额皮质、前额联合皮质和前额边缘皮质中C1QA的表达，同时增加了背外侧眶额皮质和前额边缘皮质中APOM以及前额联合皮质中CDH13的表达。

在海马区域，与对照组相比，CRS小鼠CA3区HSP90表达增加，THC治疗减弱了CA2、CA3和DG区的HSP90表达。THC给药还降低了海马各亚区（CA1、CA2、CA3、DG）的KRT6A水平。CRS诱导的CA1和CA2区P4HB上调被THC在CA2区逆转。此外，CRS降低了CA3区APOM和CA2、CA3、DG区CDH13表达，而THC恢复了DG区CDH13和C1QA表达。这些结果证实THC有效逆转了CRS诱导的海马蛋白表达改变。

THC对患者和CRS小鼠血清蛋白水平的影响

ELISA分析显示，THC显著调节了临床患者和临床前抑郁模型的血清蛋白谱。在抑郁症患者中，ESC+THC组与ESC治疗对照组相比，P4HB和C1QA降低，但CDH13水平升高。与对照组相比，CRS小鼠血清P4HB、C1QA、TNF-α和IL-1β水平显著升高，同时CDH13、LTF、cAMP和DA降低。THC降低了升高的P4HB、C1QA、TNF-α和IL-1β，同时恢复了耗竭的CDH13、LTF、cAMP、DA和5-HT水平。这些发现证明THC在不同物种间具有一致地正常化抑郁相关血清生物标志物的能力。

研究结论表明，THC通过协调抗炎和神经保护机制发挥多模式抗抑郁作用。在临床试验中，THC改善了抑郁症患者的胃肠道症状，而蛋白质组学分析揭示了其调节32种血清蛋白的独特能力。在临床前研究中，THC逆转了CRS诱导的小鼠行为缺陷，减轻了焦虑和抑郁样行为，并恢复了前额皮质-海马蛋白表达。特别值得注意的是，THC通过降低IL-1β和TNF-α等促炎细胞因子水平发挥抗炎作用，同时恢复应激诱导的DA耗竭和5-HT水平，表明其对单胺能系统具有协同调节作用。

从分子机制角度看，THC逆转了抑郁样小鼠前额皮质和海马中升高的HSP90。HSP90与FKBP51协同调节糖皮质激素受体功能，共同维持HPA轴应激反应稳态，其失调会导致糖皮质激素受体抵抗、HPA轴功能障碍和神经炎症。THC给药显著降低了MDD患者血清中的P4HB水平，这种内质网伴侣蛋白和氧化还原酶在蛋白质折叠和二硫键形成中起重要作用，其功能障碍可能导致蛋白质折叠受损、内质网应激和神经元凋亡。THC上调MDD患者和抑郁小鼠模型中的CDH13水平，这种与抑郁症风险相关的基因参与轴突生长、突触形成和神经元可塑性。THC降低抑郁症患者血清C1QA水平，补体系统作为先天免疫的关键组成部分，通过多种激活途径参与神经免疫调节。

这项研究为THC作为抑郁症新型增效策略提供了首个临床和机制证据。THC通过调节神经退行性通路、发挥抗炎和神经保护特性，展现出多模式抗抑郁作用。研究建立的跨物种特征为THC的作用提供了系统级路线图，并为未来抑郁症生物标志物驱动研究提供了信息。然而，研究也存在一些局限性，如样本量较小、开放标签设计可能引入期望和报告偏倚、治疗周期较短等。未来需要更大规模、盲法、多中心试验和延长随访时间来验证这些发现。

该研究的创新之处在于首次将THC应用于抑郁症临床增效治疗研究，采用双向转化研究策略，并结合蛋白质组学技术深入探索作用机制。这些发现不仅为THC的临床应用提供了理论依据，也为抑郁症治疗提供了新的靶点和思路。论文发表于《Molecular Neurobiology》杂志，为天然产物在精神神经疾病治疗中的应用开辟了新途径。